腸内病原体Enterococcus gallinarumは、マウスとヒトにおいてTh17およびIgG3抗RNA指向性自己免疫を誘導する

リウマチおよび免疫学 生命科学 免疫学 腎臓内科学 医学
自己免疫 腸内細菌叢 Th17細胞 IgG3抗体 全身性エリテマトーデス

学術的背景紹介

慢性自己免疫疾患（autoimmune diseases）は通常、遺伝的素因と環境要因の組み合わせによって引き起こされ、その発症メカニズムは複雑で完全には解明されていません。多くの場合、これらの疾患は終身免疫抑制治療を必要とし、患者に大きな負担をかけます。近年の研究では、腸内微生物が自己免疫疾患において重要な役割を果たすことが明らかになっており、特に腸管バリアを突破して全身循環に入る「病原性共生細菌」（pathobiont）が注目されています。これらの細菌は腸管外で自己免疫反応を引き起こす可能性があります。しかし、腸内微生物が具体的にどのように人間の自己免疫反応に影響を与えるか、特に特定の適応免疫反応を誘導するかは未だに謎のままです。本論文は、Enterococcus gallinarum（E. gallinarum）と呼ばれる腸内病原性共生細菌に焦点を当て、Th17細胞の分化とIgG3抗体の産生を誘導することで、人間とマウスにおいて全身性自己免疫反応を引き起こすメカニズムを明らかにすることを目的としています。特に、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）と自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）における役割に着目しています。

論文の出典

本論文は、Roche Innovation Center Basel、Yale University School of Medicine、University of Münsterなど、複数の研究機関の研究者であるKonrad Gronke、Mytien Nguyenらによって共同で行われ、2025年2月5日にScience Translational Medicine誌に掲載されました。

研究のプロセスと結果

1. E. gallinarumがヒトTh17細胞の分化を誘導する

研究チームはまず、健康なヒトドナーから採取した末梢血単核細胞（PBMCs）を使用し、E. gallinarumおよび他のいくつかの腸内共生細菌がTh17細胞の分化に及ぼす影響をテストしました。その結果、E. gallinarumはIL-17とIFN-γの分泌を著しく増加させ、Th17細胞の分化を誘導することが明らかになりました。この効果は、ほぼすべてのドナーで確認され、他の腸球菌（E. faecalisやE. casseliflavusなど）と比較しても、E. gallinarumの効果がより顕著であることが示されました。さらに、E. gallinarumはToll様受容体8（TLR8）を介して単球を活性化し、Th17細胞の分化をさらに促進することがわかりました。

2. E. gallinarumの体内での移動と全身拡散

E. gallinarumの体内移動メカニズムを研究するために、研究チームは無菌マウスモデル（gnotobiotic mice）を使用し、E. gallinarumを単一植菌（monocolonized）しました。免疫組織化学的手法および細菌培養技術を用いて、研究者はE. gallinarumが腸管上皮バリアを迅速に通過し、腸間膜リンパ節（mesenteric lymph nodes, MLNs）、肝臓、脾臓に到達することを発見しました。この移動は時間依存的であり、E. gallinarumは腸管から徐々に遠位の臓器に拡散し、最終的に全身循環に到達しました。この全身的な拡散は、マウスのループス様疾患の病理学的特徴と密接に関連していました。

3. E. gallinarumがIgG3抗体と自己抗体反応を引き起こす

研究ではさらに、E. gallinarumがTh17細胞の分化を誘導するだけでなく、B細胞の成熟を促進し、IgG3サブクラス抗体の産生を引き起こすことが示されました。ループス様疾患マウスモデルでは、E. gallinarum単一植菌により、脾臓中の成熟形質細胞の数が著しく増加し、血清中のRNAおよび二本鎖DNA（dsDNA）に対する自己抗体レベルが上昇しました。さらに、ヒトSLEおよびAIH患者において、E. gallinarum RNAに対する抗体レベルと自己RNAに対する抗体レベルとの間に有意な相関が見られ、特にIgG3サブクラス抗体においてこの相関が顕著でした。

4. TLR8がE. gallinarum誘導免疫反応における鍵となる役割を果たす

研究チームは、遺伝子ノックアウトおよび薬物抑制実験を通じて、TLR8がE. gallinarumによるTh17細胞分化の鍵となる受容体であることを明らかにしました。E. gallinarum RNAはTLR8を活性化しますが、ヒトRNAではこの反応は引き起こされませんでした。この発見は、E. gallinarum RNAが「病原体関連分子パターン（PAMP）」として自己免疫反応において重要な役割を果たしていることを示しています。さらに、SLE治療に一般的に使用される薬物であるヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ）は、TLR8シグナル経路を抑制することでTh17細胞の分化を著しく減少させることがわかりました。

5. E. gallinarumがループス様疾患における病理的役割を果たす

ループス様疾患マウスモデルでは、E. gallinarumを導入すると、マウスは重度のタンパク尿と腎臓障害を示しました。これは、ループス腎炎（lupus nephritis）の典型的な病理的特徴です。研究ではさらに、IgG3抗体の腎臓への沈着がタンパク尿の重症度と有意に関連していることが明らかになり、IgG3が自己免疫性腎疾患において重要な役割を果たしていることが示されました。

結論と意義

本研究は初めて、E. gallinarumがTLR8シグナル経路を介してヒトTh17細胞の分化とIgG3抗体の産生を誘導し、全身性エリテマトーデスおよび自己免疫性肝炎において自己免疫反応を引き起こすメカニズムを明らかにしました。これは、腸内微生物が自己免疫疾患において果たす役割を理解するための新たなメカニズム的洞察を提供するだけでなく、宿主および微生物バイオマーカーに基づいた精密医療戦略の開発の基盤を築くものです。さらに、研究結果は、TLR8経路をターゲットとすることが自己免疫疾患の治療において新たな方向性を提供する可能性を示唆しています。

研究のハイライト

  1. E. gallinarumは、初めてヒトTh17細胞の分化とIgG3抗体の産生を誘導する鍵となる腸内病原性共生細菌であることが証明されました。
  2. TLR8シグナル経路は、E. gallinarumが引き起こす自己免疫反応において中心的な役割を果たします。
  3. 研究は、IgG3抗体が自己免疫性腎疾患における病理的役割を明らかにし、SLE治療の新たなターゲットを提供しました。
  4. ヒトおよびマウスモデルを組み合わせることで、E. gallinarumが全身性自己免疫疾患において果たすメカニズムを包括的に検証しました。

その他の有用な情報

本研究は、自己免疫疾患の早期診断に対する潜在的なバイオマーカーも提供しています。例えば、E. gallinarum RNAに対する抗体レベルは、SLEおよびAIHの補助診断マーカーとして使用される可能性があります。さらに、研究結果は、腸内微生物が自己免疫疾患において重要であることを強調し、将来のマイクロバイオームに基づく治療法の開発に理論的支援を提供しています。