中和GDF-15可克服实体瘤中抗PD-1和抗PD-L1的耐药性
学术背景与问题提出
近年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）在癌症治疗中取得了显著进展，尤其是抗PD-1和抗PD-L1抗体，已成为多种癌症的一线治疗标准。然而，尽管这些疗法在某些患者中表现出显著的临床活性，整体响应率仍然有限，许多患者最终会出现肿瘤进展或复发。研究表明，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中的可溶性因子和细胞结合因子对癌症免疫反应产生了负面影响。其中，生长分化因子15（Growth Differentiation Factor 15, GDF-15）作为一种在许多癌症类型中大量产生的细胞因子，被发现能够干扰抗肿瘤免疫反应。GDF-15的阻断在临床前模型中显示出与抗PD-1治疗的协同作用，提示其可能成为克服免疫检查点抑制剂耐药性的新靶点。
论文来源与作者信息
本论文由Ignacio Melero等来自多个研究机构的学者共同撰写，包括Clínica Universidad de Navarra、University of Oxford、Vall d’Hebron Institute of Oncology等。论文于2024年10月29日在线发表在《Nature》期刊上，题为“Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours”。
研究流程与实验设计
1. 临床前研究与GDF-15的发现
在临床前研究中，GDF-15被发现能够通过抑制T细胞的迁移和功能，干扰抗肿瘤免疫反应。特别是在表达GDF-15的肿瘤模型中，GDF-15的阻断显著增强了抗PD-1治疗的疗效。这一发现为后续的临床试验奠定了基础。
2. 临床试验设计：GDFATHER-1/2a试验
GDFATHER-1/2a试验是一项首次在人体中探索GDF-15中和抗体Visugromab（CTL-002）的I/IIa期临床试验（NCT04725474）。试验分为两个部分： - I期（剂量递增）：采用经典的“3+3”剂量递增设计，25名晚期实体瘤患者接受了Visugromab与抗PD-1抗体Nivolumab的联合治疗。Visugromab的剂量从0.3 mg/kg逐步增加到20 mg/kg，每两周一次。 - IIa期（扩展）：在确定了推荐剂量后，进一步评估Visugromab与Nivolumab联合治疗在特定肿瘤类型中的抗肿瘤活性。
3. 样本采集与数据分析
在I期试验中，患者接受了基线、第14天和第28天的肿瘤活检，以评估T细胞浸润、增殖和功能的变化。通过免疫组织化学和免疫荧光技术，研究人员量化了肿瘤组织中CD4+、CD8+、CD3+Ki67+和CD3+GZMB+ T细胞的数量。此外，还通过RNA测序分析了肿瘤组织中与干扰素γ（IFN-γ）相关的基因表达变化。
4. 药代动力学与药效学模型
通过血清样本分析，研究人员建立了Visugromab的药代动力学（PK）和药效学（PD）模型，预测了不同剂量下血清和肿瘤微血管中游离GDF-15的浓度。模型显示，为了维持GDF-15的中和效果，Visugromab的推荐剂量为10 mg/kg每两周一次。
主要研究结果
1. 安全性评估
Visugromab与Nivolumab的联合治疗在所有剂量水平下均表现出良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性。最常见的3级及以上不良事件为急性呼吸衰竭和胃肠道紊乱。
2. 抗肿瘤活性
在I期试验中，5名患者表现出临床获益，其中3名患者达到了部分缓解（PR），1名患者达到了完全缓解（CR）。在IIa期试验中，非小细胞肺癌（NSCLC）和尿路上皮癌（UC）患者中分别观察到了14.8%和18.5%的总体响应率（ORR）。值得注意的是，这些患者均为抗PD-1或抗PD-L1治疗失败后的晚期患者。
3. 免疫微环境的变化
GDF-15的中和显著增加了肿瘤组织中T细胞的浸润和增殖，特别是CD8+ T细胞和CD3+Ki67+ T细胞的数量。此外，治疗还诱导了与干扰素γ相关的基因表达，表明GDF-15的阻断能够逆转肿瘤微环境中的免疫抑制状态。
结论与意义
本研究表明，GDF-15在肿瘤微环境中扮演了重要的免疫抑制角色，其阻断能够显著增强抗PD-1治疗的疗效。Visugromab与Nivolumab的联合治疗在抗PD-1或抗PD-L1治疗失败的患者中表现出持久的抗肿瘤活性，特别是在非小细胞肺癌和尿路上皮癌患者中。这一发现为克服免疫检查点抑制剂耐药性提供了新的治疗策略，具有重要的临床应用价值。
研究亮点
- GDF-15作为新的免疫检查点：GDF-15被确认为一种新的免疫抑制因子，其阻断能够显著增强抗PD-1治疗的疗效。
- Visugromab的首次人体试验：Visugromab在抗PD-1或抗PD-L1治疗失败的患者中表现出良好的安全性和显著的抗肿瘤活性。
- 肿瘤微环境的免疫重塑：GDF-15的中和显著增加了肿瘤组织中T细胞的浸润和增殖，逆转了肿瘤微环境中的免疫抑制状态。
未来研究方向
尽管本研究取得了令人鼓舞的结果，但仍需进一步的大规模临床试验来验证Visugromab在不同肿瘤类型和早期治疗阶段的疗效。此外，探索GDF-15作为生物标志物的潜力，以及其与其他免疫治疗药物的联合应用，也是未来研究的重要方向。