遗传性糖基磷脂酰肌醇缺乏症的临床和遗传谱系
遗传性糖酰磷脂酰肌醇缺乏症（IGDs）的临床和遗传谱系研究
背景介绍
糖酰磷脂酰肌醇（GPI）锚定通路对于真核生物中许多重要蛋白质的翻译后修饰至关重要，这些修饰对细胞信号传导和早期人类神经发生以及神经发育基本重要。然而，遗传性GPI缺乏症（IGDs）是一组罕见的、表型异质性较大的多系统疾病，主要由GPI锚定通路基因突变引起。尽管目前已有24个GPI锚定通路基因与人类神经遗传病相关，但现有的报告仍集中于单一基因且缺乏整体的数据。此外，对于这些患者的自然病史数据也十分有限。因此，本研究旨在系统性分析83名来自75个家庭的IGDs患者的分子谱系、表型特征和自然病史，提供全面的数据支持。
论文来源
该研究由来自多个机构的研究人员共同完成，包括University College London、Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust、The Children’s Hospital of Philadelphia等机构。研究发表于2024年3月8日的《Brain》杂志上。
研究方法与实验过程
研究设计与患者招募
这是一个多国回顾性观察研究，旨在表征IGDs患者的临床表型、分子特征和自然病史。研究在开始前获得了各个机构的伦理批准，并征得所有参与患者的书面知情同意。本研究采用了经国际合作与Queen Square Genomics Reference Network网络招募的83名患者，纳入标准包括：有基因确诊或临床诊断的IGD，且有充分的临床数据。
分子检测
GPI锚定通路基因的变异通过下一代全外显子组测序、DNA面板测序或全基因组测序确定。变异的破坏效应通过流式细胞术确认。所有变异根据GRCh38/hg38人类参考基因组构建，并由独立的认证临床遗传学专家重新解释。
临床表征
研究通过回顾电子病历收集了全面的临床、生化、影像学和遗传数据。核心临床特征被定义为在超过50%的报告患者中出现。对于癫痫患者，根据国际癫痫联盟（ILAE）2017标准分类。
神经影像学特点
使用反向训练的结构化格式法（FLAIR）、扩散加权成像（DWI）和磁共振灌注成像（DWI）等方法，对所有患者进行脑部MRI影像分析。
统计分析
采用Kaplan-Meier估计法，学生t检验和卡方检验或Fisher精确检验进行数据分析。通过缩放的欧几里得非监督层次聚类进行基因型和表型相关性的探索性分析。
研究结果
样本人群信息
本研究共纳入83名来自75个不同家庭的患者，其中包括70名新的报告个体。这些患者来自不同的民族背景和21个不同国家。研究发现的核心临床特征包括发育迟缓或智力低下（DD/ID，90.4%）、癫痫（83.1%）、低肌张力（72.3%）和运动症状（63.9%）。63.9%的患者表现出电动或运动失调。与基础数据相呼应，影像学数据显示多数患者脑萎缩、脑桥萎缩及胼胝体异常。
遗传变异及分子谱系
研究共鉴定出93种独特的变异，包括22种新的变异。分析发现，变异在基因的一级结构中具有广泛分布，并且特定基因型与表型存在显著关联。如PIGA和PIGT基因型的患者倾向于严重的癫痫表现，而PIGG类患者则表现出较轻的临床表型。
影像学特征与临床相关性
影像学分析揭示，这些IGDs患者脑部的萎缩区域与GPI锚定蛋白基因的区域表达模式相符，提示这些基因在这些区域的正常发育中起重要作用。大多数患者表现出脑萎缩，尤其是额颞叶。他们的脑桥和小脑萎缩趋向于前后梯度分布。限制性扩散在脑干及深部灰质核团尤为显著。
结论与应用
研究首次奠定了一个包含83人的大规模IGDs数据集，为这些罕见病的疾病机制、表型多样性及自然病史提供了新的见解。研究还确定了IGDs核心临床及影像学特征，提出应对具有特定表型并在脑MRI上显示出特定表现的患者进行下一代测序，从而实现早期诊断。研究发现对临床管理、监测及遗传咨询具有重要意义。
研究亮点
- 这是迄今为止所报道的最大IGDs患者群体。
- 确定了IGDs的核心临床和影像学特征。
- 提供了新的基因型与表型的关联，为未来的管理和监测提供了指引。
- 扩展了IGDs的表型范围，从轻度运动障碍和正常认知到痉挛性四肢瘫痪和严重的智力低下。
研究重要性及未来展望
本研究为罕见遗传病的诊断、管理和监测提供了丰富数据支持，其成果不仅有助于理解IGDs的病理机制，还为未来的临床试验设立了更为准确的终点。研究的多国合作模式和大样本量增强了研究结论的普适性，使其具有更广泛的临床应用价值。通过对患者和家庭进行有效的基因咨询，我们期望研究能够改善IGDs患者的生活质量。