SRSF10在肝细胞癌免疫治疗中的作用

学术背景

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球范围内发病率排名第六的癌症，其死亡率位居第三。尽管手术切除是HCC的主要治疗手段，但术后高复发率严重影响了患者的预后。近年来，免疫疗法在多种癌症类型中显示出显著疗效，尤其是在黑色素瘤和肺癌中取得了突破性进展。然而，HCC患者对免疫检查点阻断疗法（如PD-1/PD-L1抗体）的响应率不足30%，且总体生存率未见显著改善。这一局限性主要归因于肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的异质性和免疫抑制特性。

肿瘤微环境中的巨噬细胞在HCC的免疫抑制中扮演了重要角色。巨噬细胞具有高度的可塑性，可分为促炎的M1型和抗炎的M2型。M2型巨噬细胞通过分泌免疫抑制因子（如IL-10和TGF-β1）促进肿瘤的免疫逃逸和血管生成。因此，如何调控巨噬细胞的极化状态，尤其是将M2型巨噬细胞转化为M1型，成为增强HCC免疫治疗效果的关键策略之一。

此外，肿瘤细胞的代谢重编程（如糖酵解增强）也被认为在免疫逃逸中起到重要作用。糖酵解的副产物乳酸不仅抑制了CD8+ T细胞的活性，还通过多种机制促进了免疫抑制微环境的形成。然而，糖酵解如何直接导致免疫逃逸的机制尚不明确。

论文来源

这篇论文由Jialiang Cai、Lina Song、Feng Zhang等来自复旦大学附属中山医院肝癌研究所的研究团队撰写，并于2024年8月21日发表在Cancer Communications期刊上。该研究得到了中国国家自然科学基金和上海市科学技术委员会的支持。

研究流程与结果

1. 研究目标与筛选关键基因

研究团队首先通过单核RNA测序（snRNA-seq）和多重免疫荧光技术，结合癌症基因组图谱（TCGA）和基因表达综合数据库（GEO）的分析，筛选出与免疫治疗耐药相关的关键基因。研究发现，丝氨酸/精氨酸富集剪接因子10（SRSF10）在多种肿瘤中高表达，并与不良预后相关。进一步的分析表明，SRSF10与糖酵解途径密切相关，提示其在肿瘤代谢重编程和免疫逃逸中的潜在作用。

2. SRSF10在肿瘤微环境中的作用

为了验证SRSF10的功能，研究团队构建了SRSF10敲低的HCC细胞系，并通过小鼠模型进行了体内实验。结果显示，SRSF10敲低显著抑制了HCC肿瘤的生长，并改变了肿瘤微环境的组成。具体而言，SRSF10敲低后，肿瘤微环境中的CD8+ T细胞显著增加，而M2型巨噬细胞的比例显著减少。这一结果表明，SRSF10通过调控巨噬细胞的极化状态，影响了肿瘤的免疫逃逸。

3. SRSF10通过乳酸调控巨噬细胞极化

进一步的研究发现，SRSF10通过调控糖酵解途径，促进了乳酸的产生。乳酸不仅是糖酵解的副产物，还通过诱导组蛋白乳酸化（histone lactylation）促进了M2型巨噬细胞的极化。具体机制是，SRSF10通过与MYB mRNA的3’非翻译区（3’UTR）结合，增强了MYB的RNA稳定性，进而上调了糖酵解关键酶（如GLUT1、HK1和LDHA）的表达，导致细胞内外的乳酸水平升高。乳酸积累进一步诱导了组蛋白乳酸化，从而促进了M2型巨噬细胞的极化。

4. SRSF10与免疫治疗耐药的关系

临床数据分析表明，SRSF10高表达的HCC患者对PD-1抗体治疗的响应率较低。研究团队进一步通过小鼠模型验证了SRSF10抑制剂1C8的疗效。结果显示，1C8显著增强了PD-1抗体的治疗效果，表明抑制SRSF10可能克服HCC对PD-1治疗的耐药性。

结论与意义

该研究揭示了SRSF10在HCC免疫逃逸中的关键作用，阐明了其通过调控糖酵解和乳酸代谢影响巨噬细胞极化的分子机制。研究结果表明，SRSF10不仅是HCC免疫治疗耐药的潜在生物标志物，还为其治疗提供了新的靶点。通过抑制SRSF10，可以逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强PD-1抗体的疗效。

研究亮点

1. 创新性发现：首次揭示了SRSF10通过调控糖酵解和乳酸代谢影响巨噬细胞极化的机制，为HCC的免疫治疗提供了新的思路。
2. 多维度验证：研究结合了单核RNA测序、多重免疫荧光、小鼠模型和临床样本分析，全面验证了SRSF10的功能及其在免疫治疗耐药中的作用。
3. 临床应用潜力：SRSF10抑制剂1C8的发现为HCC的免疫治疗提供了新的药物靶点，具有重要的临床应用价值。

其他有价值的信息

该研究还开发了一种基于患者来源的肿瘤类器官（PDOTs）模型，用于评估SRSF10抑制剂与PD-1抗体的联合治疗效果。这一模型为未来HCC的个性化治疗提供了重要的实验平台。

这项研究不仅深化了我们对HCC免疫逃逸机制的理解，还为开发新的免疫治疗策略提供了重要的理论依据和实验支持。