信使RNA在溶酶体相关囊泡上的运输维持轴突线粒体稳态并防止轴突变性
这项研究利用人诱导多能干细胞(iPSC)衍生的神经元,探究了溶酶体相关囊泡在轴突内mRNA运输和线粒体稳态维持中的关键作用。研究者通过敲除BORC亚基(borcs5或borcs7)来阻断溶酶体相关囊泡进入轴突,发现这导致一大组主要编码核糖体和线粒体/氧化磷酸化蛋白质的mRNA在轴突中被大量减少。
RNA测序结果显示,在野生型神经元轴突中,mRNA主要富集于编码核糖体和线粒体/氧化磷酸化蛋白的基因。而BORC敲除突出降低了这些mRNA在轴突中的丰度。通路分析显示,这些减少的mRNA与帕金森症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、朊病和肌萎缩侧索硬化(ALS)等常见神经退行性疾病有关。
利用RNA可视化技术,研究者直接观察到编码核糖体蛋白的rps7和rps27a mRNA的轴突运输在BORC敲除细胞中被阻断。此外,缺乏这些mRNA导致线粒体蛋白翻译减少、线粒体形态异常、膜电位下降、活性氧簇增加等,并诱发轴突肿胀和蓄积自噬体等异常。
总之,这项研究阐明了溶酶体相关囊泡”搭载”部分mRNA进行远程轴突运输的新机制,并揭示了这一过程对维持轴突内线粒体和翻译稳态的重要性。BORC缺陷引起的轴突mRNA减少和线粒体功能障碍,可能是导致神经发育缺陷或退行性疾病的潜在病理学机制。
该研究的几个突出亮点:
- 创新性地利用iPSC神经元和微流控培养系统,获取足够的纯化轴突样本进行全转录组测序。
- 鉴定出依赖于溶酶体相关囊泡进行远程轴突运输的大量mRNA,主要富集于翻译和线粒体功能相关基因。
- 直接观察和量化了编码核糖体蛋白mRNA在轴突中的运动依赖于BORC介导的溶酶体运输。
- 阐明了BORC缺陷导致轴突内翻译和线粒体功能受损的潜在机制。
- 发现BORC缺陷相关的轴突mRNA剖面与多种常见神经退行性疾病相关,揭示了潜在的共同病理通路。
该研究为阐明远程轴突mRNA运输调控轴突稳态和功能的机制提供了新见解,并为理解BORC缺陷导致的神经发育缺陷和神经退行性疾病病理提供了新思路。