健康神经发育与自闭症谱系障碍和精神分裂症的成像、转录组和遗传学联系在一起: 大脑皮层基因表达格局的研究
健康神经发育与自闭症谱系障碍和精神分裂症的成像、转录组和遗传学联系在一起: 大脑皮层基因表达格局的研究
背景介绍: 人类大脑的复杂解剖和功能组织是如何从20000多个基因的表达中发育而来的?这一过程在神经发育障碍中又会走向何方?过去10年,整个大脑整个基因组的转录组图谱(如艾伦人类大脑图谱)表明,健康大脑的组织可能依赖于大量基因协调表达的”转录程序”。第一主成分可能代表关键的神经发育转录程序,但高阶主成分的生物学意义尚不清楚。
作者和发表情况:
该研究由理查德·迪尔、康拉德·瓦格斯蒂尔、雅各布·赛德利茨等人合作完成,发表于2024年的《自然神经科学》杂志上。作者分别来自剑桥大学、伦敦大学学院、宾夕法尼亚大学、蒙特利尔麦吉尔大学、莫纳什大学、耶鲁大学以及美国国立卫生研究院。
研究工作流程:
a) 研究人员优化了艾伦人类大脑图谱数据的处理流程,使用扩散映射嵌入而非主成分分析,从而识别出三个可推广的人类皮层基因表达主成分(C1、C2和C3)。
b) 他们发现C1与已知的”神经元层次”相关,而C2和C3则分别富集代谢、表观遗传和免疫相关基因以及与突触可塑性、学习和记忆相关的基因。
c) 通过与其他数据集(如单细胞RNA测序和发育期基因表达)的分析,研究人员发现C1-C3代表细胞内协调的转录程序,并在胎儿和幼儿期有不同的发育轨迹。
d) 将影像学、差异表达和全基因组关联研究等数据整合在一起,他们发现自闭症谱系障碍与C1/C2相关,而精神分裂症则与C3相关。
e) C3与大脑白质发育和智力有关,在精神分裂症患者中表现为超颗粒层皮质连接异常。
重要发现:
人类大脑皮层基因表达格局包括三个独特的主成分(C1、C2和C3),它们富集不同的生物学过程和细胞类型基因。
C1-C3分别代表神经元层级结构、代谢调控和青春期突触可塑性的转录程序。
C1和C2在胚胎和婴儿早期就已形成,而C3在青春期后才逐渐发育成熟。
自闭症谱系障碍与C1/C2的异常发育相关,而精神分裂症则与C3的异常发育相关。
C3介导青春期大脑发育,其异常可导致精神分裂症患者出现超颗粒层皮质连接异常。
意义: 该研究揭示了人类大脑转录组架构的多个关键成分,厘清了它们在大脑发育和疾病发生中的作用,为阐明神经发育障碍的病理生理学机制提供了新的视角。其发现不仅具有重要的科学价值,而且可能为早期诊断和治疗这些障碍提供新的切入点。