CAR-T细胞受者中的胃肠道感染和胃肠出血是被低估但严重的不良事件：一项真实世界研究

引言

近年来，咬合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-cell, CAR-T）治疗在治疗血液肿瘤患者中显示出了持久的疗效。然而，伴随CAR-T疗法的多系统毒性反应时有报道，其中胃肠道不良事件（Gastrointestinal Adverse Events, GAEs）尤其显著。此前的一些临床试验和真实世界研究已报道了一些较为常见的GAEs，如恶心、腹泻、呕吐和便秘，但限制性纳入标准和选择性人群可能导致了对一些罕见但严重的毒性的低估。为了更好地管理CAR-T接受者的治疗和降低严重毒性的风险，有必要对CAR-T相关GAEs进行系统性的安全评估。

研究背景和来源

本文的作者包括Zhiqiang Song、Yang Wang、Ping Liu、Yuke Geng、Na Liu、Jie Chen和Jianmin Yang，等人。他们来自中国上海第二军医大学长海医院血液学研究所。文章以“(Chimeric Antigen Receptor T-cell recipients: a real-world study)” 为题目发表于2024年3月28日的《Cancer Gene Therapy》期刊。

研究目标和方法

数据来源和研究设计

本研究从美国食品和药物管理局的药物不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）中提取了2017年1月至2021年12月期间的报告数据，进行了CAR-T相关GAEs的回顾性后营销不良事件分析。选取了包括CAR-T相关商品名或通用名的报告，最终在105,087,611份报告中确认了1,518份与CAR-T相关的GAEs报告。所有数据集可通过FDA网站https://www.fda.gov/regulatory-information/freedom-information访问。

统计分析

采用报告比值比（Reporting Odds Ratio, ROR）和信息组件（Information Component, IC）等不同比例分析方法，检测所有CAR-T产品下的GAEs。对统计收缩变换进行处理，并使用相对统计公式进行进一步分析。在药物相关AE对数超过3个病例记录时，方进行信号检测。若信号的ROR 95%置信区间下限（ROR025）超过1或IC 95%置信区间下限（IC025）高于0，则视为显著信号。死亡率的计算基于报告的死亡事件数与相应GAEs总数的比例，统计分析使用SAS和R软件进行。

研究结果

描述性分析

在2017年至2021年间，FAERS数据库中确认了1,518份与CAR-T相关的GAEs报告。其中58.83%（n=893）与tisagenlecleucel有关，37.02%（n=562）与axi-cel有关，1.65%（n=25）与liso-cel有关，2.50%（n=38）与kte-x19有关。CAR-T受者的GAEs报告随时间增加，其中2020年报告数量（n=471）达到顶峰，但2021年略有下降。这些报告的绝大多数来自美国（n=1154, 76.02%），且CAR-T受者的GAEs相关死亡率为35.57%。

CAR-T相关GAEs

根据《(Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)》版本24.0中的优选术语（Preferred Terms, PTs），确认了91项与CAR-T疗法相关的GAEs。在1518份GAE报告中，23项GAEs呈现出较高的过报告信号，其中11项GAEs（156例，10.28%）与胃肠感染（Gastrointestinal infections，GI）有关，比如艰难梭菌结肠炎（n=44, 2.90%, ROR=5.55），肠病毒感染（n=23, 1.52%, ROR=20.02），以及由真菌引起的黴菌病（n=15, 0.99%, ROR=3.09）。GI相关的不良事件的总体致死率为29.49%，其中黴菌病导致的死亡率高达60%。此外，4项过报告的GAEs与出血（Haemorrhage）有关，胃肠道出血的死亡率为73.17%。

GAEs在不同CAR-T产品中的差异

具体分析表明，不同CAR-T产品之间存在显著差异。例如，axi-cel引起如恶心、腹泻、吞咽困难、腹痛等GAEs的风险更高。大部分GAEs在CAR-T细胞输注后10天内达到峰值。此外，较高的危害常见于癌细胞负载量较高或先前治疗疗程多的患者群体。

致死性GAEs的特点

研究重点关注了死亡报告最多的前10项GAEs，并探讨了CRS（细胞因子释放综合症）与GAEs之间的关联。发现低CRS可能降低CAR-T相关GAEs风险，进而减少相关死亡率。早期预防严重GAEs尤其适用于高肿瘤负荷或准备用于移植的患者。

安全性分析

安全性分析指出，保持CAR-T细胞剂量在0.2×10^6至5×10^6细胞/kg内可有效降低GAEs的死亡风险，与FDA批准的用药剂量一致。

结论和意义

本研究首次完整地揭示了真实世界背景下CAR-T相关的GAEs。CD19靶向CAR-T疗法所导致的各类胃肠道毒性反应被低估，但却在CAR-T受者中带来严重问题。通过深入了解真实世界背景下GAEs的全貌，可以更好地指导治疗选择，改进这种革命性疗法的管理。未来随着CAR-T疗法的应用不断增加，这些研究结果有助于临床医师早期预警这些罕见但致命的GAEs，从而降低严重毒性的风险。