YAP抑制TEAD-NF-κB复合体并抑制透明细胞肾细胞癌的生长

研究背景

常规认知中，Hippo信号通路通过磷酸化转录辅助因子YAP将其留在细胞质中从而抑制YAP-TEAD转录复合物的形成，发挥着抑制肿瘤生长的作用。但是，来自新乡医学院、山东大学齐鲁医院等机构的研究者们发现，在清细胞肾细胞癌（CCRCC）中，YAP扮演了抑制肿瘤的角色。这项研究意味着通过激活YAP可能成为治疗患者的新策略。该研究由Zhongbo Li和Peng Su等人共同完成，于2024年7月2日发表在Science Signaling杂志上。

研究方法与发现

研究者在细胞培养、异种移植和患者源试验模型中发现，抑制上游Hippo通路激酶MST1和MST2或表达一个持续活性的YAP突变体阻碍了CCRCC增殖，降低了由转录因子NF-κB介导的基因表达。他们揭示了这样一个机制：NF-κB亚单位p65与转录辅助因子TEAD结合来促进NF-κB靶基因表达进而推动细胞增殖。然而，YAP通过竞争TEAD，打乱了其与NF-κB的互动，并促使p65从靶基因启动子解离，从而抑制了NF-κB的转录程序。此外，药物激活内源性YAP显著抑制了CCRCC的增殖、迁移和侵袭，同时通过小分子抑制剂XMU-MP-1激活YAP表现出了类似的效果。相反地，YAP的消除也抑制了CCRCC细胞生长。

研究结论及意义

本研究发现了YAP在消除CCRCC中NF-κB信号转导的肿瘤抑制作用，提供了以激活YAP治疗CCRCC的可能性。这对理解YAP在癌症发生中的多重角色和以及为癌症治疗提供了新策略提供了科学依据。

特点与亮点

研究突出了YAP在清细胞肾癌中的肿瘤抑制功能，并提出了利用Hippo-YAP轴以非典型方式——即通过激活YAP——来减慢肿瘤生长的新策略。研究还发现了TEAD与NF-κB间的互作，并通过科学的实验方法解释了YAP如何介入并破坏这一相互作用，这对于开发面向YAP的治疗手段具有重要意义。

以上就是对Science Signaling上发表的《YAP在清细胞肾癌中对TEAD-NF-κB复合物的抑制及其对肿瘤生长抑制作用的研究》的汇报，这项研究不仅揭示了YAP在肿瘤中的新功能，也为未来的治疗提供了新的方向。