心理健康对健康老龄化的因果效应的孟德尔随机化证据

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科研报告：心理健康对健康老龄化的因果效应

研究背景

随着人均寿命的显著增加，老龄化问题日益突出。人们面临的共病（comorbidity）和残疾、社会整体的医疗服务和财政稳定性等挑战日趋严重。实现健康老龄化，即使在寿命显著延长的情况下保持良好的健康质量成为了亟待解决的问题。心理健康（mental well-being）被认为在多种生活习惯和疾病中起着重要作用，并且是健康老龄化的关键因素。尽管一些调查和队列研究发现了心理健康与理想的身体健康、较好的功能能力或增加的生存率之间的联系，但由于观察性研究的内在局限性，如混杂偏倚和逆向因果关系，心理健康和健康老龄化之间的因果关系尚未得到确定。

此外，心理健康和老龄化轨迹与社会经济地位（SES，socioeconomic status）复杂交织，这进一步增加了研究难度。因此，心理健康是否以及以何种模式对健康老龄化起到因果作用，且该关联是否独立于SES，仍然不明确。

研究者猜测，某些生活方式、行为表现、身体功能和疾病可能在心理健康对健康老龄化的影响中起到中介作用。通过使用孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）方法研究这些中介路径的因果关系，有助于制定更加切实有效的健康政策，以缩小由于心理健康不佳引起的老龄化健康差异。

研究来源

本研究的论文标题为《Mendelian Randomization Evidence for the Causal Effect of Mental Well-being on Healthy Aging》，发表在《Nature Human Behaviour》杂志上。论文由一组来自多个研究机构的科学家撰写，并于2024年在线发表。

研究方法

本研究应用了两步两样本孟德尔随机化（two-step, two-sample Mendelian Randomization, MR）方法，探讨了心理健康及其独立于SES对老龄化表型的影响，并解剖了生活方式、行为表现、身体功能和疾病在这种关联中的中介角色。研究设计分为两个主要阶段：

  1. 第一阶段： 评估心理健康特征与老龄化表型之间的因果关联，并确定这些因果效应是否独立于SES。
  2. 第二阶段： 筛选出可能的中介因素并量化其在心理健康谱系和老龄化基因-环境相互作用表型（aging-gip）之间的中介作用。

研究流程详细描述

数据来源和样本：

  • 研究利用了来自欧洲血统人群的大规模基因组关联研究（GWAS）数据，总样本量范围从80,852到2,370,390不等。
  • 分析估计了心理健康（包括生活满意度、积极情绪、神经质和抑郁症状）与独立于遗传的老龄化表型及其成分（包括韧性、自评健康、健龄、父母寿命和长寿）之间的因果效应，样本量范围为36,745到1,012,240。
  • 所有数据均来自最大的欧洲血统人群基因组关联研究。

步骤1：UVMR和MVMR分析

  • 单变量MR（UVMR）和多变量MR（MVMR）方法评估每个心理健康特征及每个中介对老龄化表型的因果效应。
  • UVmar和MVMR评估每个SES指标对心理健康特征的因果效应，以确定哪些因果效应是独立于其他两者的。
  • 最后，通过MVMR估计在调整SES指标后的心理健康谱系对老龄化表型的直接效应，以确定心理健康对老龄化表型的因果效应是否独立于SES。

步骤2：中介MR分析

  • 首先，利用UVMR估计心理健康谱系对中介因素的因果效应。
  • 反向MR分析判断中介与心理健康谱系之间的双向性，以确保中介模型的有效性。
  • 接着利用MVMR估计每个中介因素对老龄化表型的因果效应，前提是中介因素在UVMR中与老龄化表型存在因果关联。
  • 通过Delta方法计算每个中介在心理健康谱系和老龄化表型之间的中介比例。

研究结果

心理健康对老龄化表型的总效应：

  • 通过连锁不平衡评分（LDSC）回归分析发现所有心理健康特征与老龄化表型（aging-gip）之间存在遗传相关性。
  • 使用UVMR和MVMR分析，结果表明更好的心理健康与更高的aging-gip和其成分（韧性、自评健康、健龄和父母寿命）正相关，这种关联独立于收入、教育和职业等社会经济指标。

独立于SES的心理健康对老龄化表型的影响：

  • MVMR分析结果显示，收入，而非教育或职业，在SES对心理健康影响中起主要作用。
  • MR-LAP分析验证了心理健康谱系、中介和老龄化表型之间因果关联的因果性，消除了样本重叠、赢家诅咒和弱工具变量带来的偏差。

中介MR分析：

  • 筛选出33个中介因素，包括生活方式、行为表现、身体功能和疾病。
  • 生活方式因素中，观看电视时间、吸烟（开始年龄和每日报烟数）以及芝士和新鲜水果的摄入在心理健康谱系和aging-gip之间起到中介作用。
  • 行为表现方面，抗高血压药物和非甾体抗炎药物的使用、认知表现和初潮年龄也发挥了中介作用。
  • 身体功能方面，体脂、血脂、肌肉质量和炎症均在两者关系中起到中介作用。
  • 心血管疾病（CVDs）在疾病中占主要中介，其中心力衰竭、中风、冠状动脉粥样硬化和缺血性心脏病每种疾病均中介了心理健康谱系对aging-gip总效应的>5%。

因果推断的稳健性和局限性：

  • 本研究通过各类敏感性分析确保了因果估计的稳健性，并通过多种方法进行结果校验证。
  • 然而，如同所有MR分析，尽管弱工具变量、横向多基因杂合性、离群点和样本重叠未显著影响因果估计，依然需谨慎解释结果。

研究意义与价值

本研究揭示了心理健康对老龄化表型独立于SES的因果影响，并描绘了其间的多种中介路径。结果强调了在老龄化相关健康政策中优先考虑心理健康的重要性，并提出针对性干预策略以缩小由于心理健康不佳导致的老龄化健康差异。

亮点：

  • 本研究首次利用两步两样本孟德尔随机化方法全方位评估了心理健康对老龄化表型的因果效应。
  • 独立于社会经济地位的心理健康与老龄化表型之间的正向因果关系。
  • 多个生活方式、行为表现、身体功能和疾病在心理健康影响老龄化的路径中起到中介作用，为进一步研究提供了理论基础和方向。

本研究为提升心理健康、实现健康老龄化的重要性提供了新的证据，并为未来的公共健康政策制定和干预措施指明了方向。

研究方法与数据可用性

研究使用的所有GWAS数据公开可用，研究在R软件中使用了多个包（twosamplemr, mvmr, mrpresso和mrlap）进行数据分析。研究方法的详细描述以及所使用的自定义代码可在GitHub上找到。