神经内分泌肿瘤患者接受177Lu治疗中的克隆性造血与血小板减少风险：一项前瞻性研究

背景与研究动机

神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine Tumors, NETs）的发病率近年来逐渐上升，预后取决于原发肿瘤位置、疾病分级、分期和分化及增殖速率等多种因素。由于大多数NETs高度表达生长抑素受体（Somatostatin Receptor, SSTR），因此生长抑素类似物（SSA）常被用作一线治疗。由于大多数NETs对生长抑素受体（SSTR）表达较高，因此生长抑素类似物（SSA）经常作为一线治疗。第二线疗法包括肽受体放射性核素治疗（Peptide Receptor Radionuclide Therapy, PRRT）。在PRRT中，通过将SSA与特定的放射性同位素如177Lu相结合，能将放射药物直接输送到肿瘤细胞。

在这种治疗过程中，血液毒性，尤其是血小板减少症（Thrombocytopenia），是一种相对常见的剂量限制性毒性。这不仅会限制患者接受完整治疗疗程的能力，还可能导致某些患者发展出持续的细胞减少症，最终导致治疗相关的髓样恶性肿瘤（Therapy-related Myeloid Neoplasm, t-MN），其预后极差。随着PRRT适应症不断扩大，研究和预测在PRRT期间和之后发生细胞减少症的因素显得尤为重要。

来源及作者介绍

这项研究由Yael Kusne、Terra Lasho、Christy Finke、Zaid Elsabbagh、Shaylene McCue等医生和研究人员共同完成，作者隶属于Mayo Clinic和其他协作机构。论文发表于2024年7月8日的《JCO Precision Oncology》期刊。

研究设计与方法

研究流程与具体步骤

该研究是一项前瞻性研究，经Mayo Clinic机构审查委员会（IRB）批准，并获得了患者的书面知情同意。研究目标包括：

• 纳入符合条件的患者：2020年9月至2022年5月期间计划接受PRRT治疗的18岁及以上的转移性NET患者。
• 研究用药：以每8周1次的剂量静脉注射177Lu，共注射四次，每次剂量为200 mCi。
• 数据收集：在每次治疗前和治疗后每3个月进行全血计数，以记录毒性反应。
• 克隆性造血（Clonal Hematopoiesis, CH）分析：使用220基因的靶向捕获深度测序方法在治疗前分析CH。

通过这种设定，将主要终点设定为治疗期间和随访期间的血小板减少症（≥1级）。次要终点包括基线CH和细胞减少症的患病率、t-MN的发生率和总生存率（OS）。

数据分析

使用Wilcoxon秩和检验比较CH和无CH患者之间的连续变量，使用卡方检验比较分类变量。通过Kaplan-Meier方法估算OS，并使用Log-rank检验进行比较。采用多状态模型（Multistate Model）研究血液计数的纵向变化，并使用疾病-死亡模型分析血小板减少症的动态变化。

研究结果

患者特征与克隆性造血（CH）

纳入的37名患者中，68%的中位年龄为68岁，51.4%为男性。之前接受过烷基化剂治疗的占30%，铂类药物治疗的占8%，外部辐射治疗的占13%。使用变异等位基因频率（Variant Allele Frequency, VAF）≥2%的标准检测到了35.1%的CH，而VAF≥1%时为45.9%。

使用次级基于220基因靶向捕获深度测序技术，检测到28个致病变异，其中最常见的变异有DNMT3A和TET2基因。

基线和治疗后的血细胞减少症

在PRRT治疗期间和随访期间，各组之间在血红蛋白、红细胞分布宽度、平均红细胞体积、白细胞、中性粒细胞或淋巴细胞等指标上没有显著差异。然而，CH患者在基线时的平均血小板计数较低（185 × 10^9/L），而无CH患者为231 × 10^9/L。

在PRRT治疗期间，患者从正常血小板计数过渡到血小板减少症的次数显示，CH患者在治疗后更可能处于血小板减少症状态，且恢复到正常血小板水平的概率较低。从状态转变的长期观察来看，CH患者平均在治疗后200天处于血小板减少状态，相比之下，非CH患者为99天。

骨髓检查与长远影响

其中5名（13.5%）因治疗后持续性细胞减少症进行了骨髓活检，分析显示三人为不明意义的克隆性细胞减少症（CCUS），两人为不明意义的特发性细胞减少症（ICUS）。有趣的是，部分患者在治疗前具有低频率的变异（例如，PPM1D基因），但治疗后这些变异的频率显著增加。

结论与研究价值

这项研究表明，在接受PRRT治疗的NET患者中，35.1%的患者存在CH，并且在PRRT期间和之后具有更高的血小板减少风险。在未来进行进一步随访研究以明确CH是否可能是t-MN风险的预测因子具有重要意义。

研究亮点

• 重要发现：研究揭示了克隆性造血可能是PRRT期间及之后血小板减少症的风险因素。
• 方法的创新性：使用靶向深度测序技术分析CH，在该过程中检测到关键性基因变异并确定其与治疗结果之间的关系。
• 临床应用意义：这种方法可用于筛查计划接受PRRT的NET患者，从而提高血液毒性的监测和预防。

展望与建议

进一步的长期随访研究将揭示CH与治疗后髓样恶性肿瘤风险的关系，这将有助于制定更精准的治疗方案，提高患者预后。

通过这项研究，我们借助前瞻性分析，揭示了CH对PRRT治疗的影响及其潜在机制，为神经内分泌肿瘤治疗中的毒性预测提供了宝贵的数据支持。