心肌梗死通过诱发免疫炎症反应和诱导骨膜素加速代谢相关脂肪性肝炎的进展

背景与研究动因

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，formerly NAFLD）是全球最常见的慢性肝病之一，影响了大约25%的成年人口。MASLD不仅与代谢综合症的各个组成部分有双向关系，还被认为是心血管疾病（CVD）、糖尿病和慢性肾病等额外合并症的重要贡献者。相关研究表示，MASLD较高级形式的患者存在较高的全因死亡风险，其中心血管疾病是首要死亡原因。尽管如此，研究尚不明确心血管事件是否反过来影响MASLD的病理进展。

针对这一问题，本文作者们旨在探讨心肌梗死（MI）是否会通过促进免疫炎症反应和上调心脏骨膜素（Postn）水平，加速MASLD，尤其是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的肝脏病理进展。

研究来源

《心肌梗死通过诱发免疫炎症反应和诱导骨膜素加速代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的进展》由Wei Xie、Jing Gan、Xiaodong Zhou 等合著，于2024年6月4日发表于《Cell Metabolism》期刊。这项研究由来自广东医科大学附属东莞松山湖中心医院、温州医科大学第一附属医院心内科、首都医科大学安贞医院、香港大学等多所机构的专家共同完成。

研究流程与细节

研究流程

1. 临床回顾性队列研究：研究MASLD患者在心血管事件之后肝脏纤维化进展的情况。
2. 小鼠模型实验：通过诱导心肌梗死模型的小鼠研究心肌梗死对发生MASLD的小鼠肝脏病理进展的影响，包括使用CDAHFD饮食（胆碱缺乏、L-氨基酸限定和高脂肪饮食），高脂饮食（HFD）和高脂/高糖饮食（HFHS）。

研究对象及实验步骤

1. 临床队列研究：调查了1740名没有既往心血管疾病的MASLD患者，在平均8.5年的随访期间，分析新诊断的心血管事件（MI和心力衰竭）与肝脏纤维化分数（FIB-4 和 NFS）的关系。
2. 小鼠实验：
   • 心肌梗死模型：CDDAHFD饮食后的小鼠通过冠状动脉左前降支结扎诱导心肌梗死，对照组进行假手术。
   • 肝脏病理评估：评估肝脏的组织学变化，如肝脂肪含量、炎症灶和胶原沉积。
   • 免疫细胞研究：利用流式细胞术分析肝内免疫细胞的招募情况，具体分析 Ly6Chi 单核细胞和 F4/80 阳性巨噬细胞。
   • 骨膜素的作用：通过蛋白质组学分析心脏和血浆样本中差异表达的蛋白质，研究心脏Postn在小鼠中的作用。

研究发现

1. 临床研究结果：心血管事件与MASLD患者的肝纤维化进展显著相关。心血管事件后的MASLD患者肝脏纤维化进展更快。
2. 小鼠实验结果：
   • 心肌梗死促进了CDDAHFD饮食小鼠的肝纤维化发展，同时伴随循环中Ly6Chi单核细胞水平升高及其在肝损伤组织中的招募。
   • 心肌梗死显著提高了小鼠的心脏和循环系统中的Postn水平，这些Postn作用于肝细胞和星状细胞，促进了肝脂肪累积和纤维化。
3. 分子机制研究：
   • 骨膜素（Postn）通过激活JNK1/2信号通路并抑制PPARa表达，加速了肝细胞内脂质的累积。
   • 在肝星状细胞中过表达Postn，通过激活Integrin b3信号通路，显著促进了纤维化因子（如α-SMA和胶原1）的表达。
   • 通过体内外实验，发现阻断CCR2+Ly6Chi单核细胞显著减轻了心肌梗死诱导的肝脏损伤。

结论及价值

研究表明，心肌梗死作为一种急性病理应激剂，通过诱发系统性免疫炎症反应，显著加速了MASLD患者的肝脏病理进展。MI不仅通过Ly6Chi单核细胞的募集加剧了肝脏局部的炎症反应，还通过心脏骨膜素的上调，促进了肝脏脂质累积和纤维化，最终推动了跨器官的疾病交流。

科学意义

该研究揭示了心血管疾病与肝脏疾病在病理进展中相互作用的机制，为我们理解心肌梗死在MASLD恶化中的角色提供了新的视角。更重要的是，这项研究发现心脏骨膜素作为一种关键的分子靶点，可能在阻断MI诱导的肝脏病理进展中具有潜在的治疗应用价值。

应用前景

研究结果提示，针对免疫炎症细胞和抗纤维化的干预措施可能对伴有心血管疾病的MASLD患者的长期治疗结果产生积极影响。此外，骨膜素作为一个新的治疗靶点，未来在临床实践中可能具备重要的研发和应用价值。

该研究在揭示心脏与肝脏相互作用机制以及提出新的治疗策略方面具有重要的科学和临床意义，为心血管合并肝脏疾病的联合治疗提供了新思路。未来研究将继续探讨其他心血管疾病如心力衰竭和高血压是否同样加速MASLD的病理进展，并进一步确认研究结果在大动物模型和临床应用中的有效性。