Spectre élargi de dysfonctionnement et de phénotypes cliniques associés aux maladies liées à SCN2A

Cet article a été rédigé par Anne T. Berg, Christopher H. Thompson, Leah Schust Myers, Erica Anderson, Lindsey Evans, Ariela J. E. Kaiser, Katherine Paltell, Amanda N. Nili, Jean-Marc L. Dekeyser, Tatiana V. Abramova, Gerry Nesbitt, Shawn M. Egan, Carlos G. Vanoye et Alfred L. George Jr. Il a été publié le 23 avril 2024 dans la revue “Brain”. L’étude a été menée conjointement par plusieurs institutions, dont la Northwestern University Feinberg School of Medicine et la FamiliesSCN2A Foundation.

Contexte académique

Le gène SCN2A est associé au codage du canal sodique voltage-dépendant Nav1.2. Les variantes du gène SCN2A peuvent entraîner divers phénotypes cliniques, tels que l’épilepsie, l’autisme et diverses déficiences fonctionnelles allant de graves à extrêmes. L’expression de ces variantes présente une grande hétérogénéité. Cet article vise à mieux comprendre la relation entre ces phénotypes cliniques et la fonction des canaux, et à fournir une compréhension plus complète grâce à une analyse phénotypique systématique et une évaluation fonctionnelle.

Source de l’étude

Cette étude a été principalement menée avec le soutien de la FamiliesSCN2A Foundation et du Channelopathy Associated Epilepsy Research Center Without Walls (CWOW). L’étude s’est déroulée d’avril à novembre 2021, et les parents ont participé à l’étude via le programme de sensibilisation de la fondation. Les participants provenaient d’Amérique du Nord, d’Amérique du Sud, d’Europe, d’Israël et d’autres régions.

Processus de recherche

Sujets et procédures de l’étude

L’étude a inclus 81 patients (36 femmes, soit 44%, âge médian de 5,4 ans) porteurs de variantes uniques du gène SCN2A, pour un total de 69 variantes uniques. Les patients ont été soumis à une analyse phénotypique systématique par l’intermédiaire de la FamiliesSCN2A Foundation, et la fonction du canal Nav1.2 a également été systématiquement évaluée.

Procédures principales :

1. Classification des phénotypes cliniques : Les phénotypes primaires ont été classés en fonction de l’âge d’apparition des crises d’épilepsie : crises néonatales ( mois), crises infantiles (1-11 mois) et crises tardives (≥12 mois), ainsi que l’autisme sans épilepsie (TSA/DI).

2. Évaluation de la performance fonctionnelle et des types de variantes :

   • Analyse fonctionnelle des canaux : Utilisation d’enregistrements automatisés de patch-clamp à haut débit pour analyser l’impact des différentes variantes pathogènes causant l’épilepsie sur la fonction des canaux.
   • Notation et classification fonctionnelle des variantes : Classification des variantes fonctionnelles en catégories telles que gain de fonction (GOF), perte de fonction (LOF), fonction mixte et similaire au type sauvage (WT-like) en fonction de différents paramètres fonctionnels.

3. Évaluation des phénotypes non épileptiques :

   • Capacités motrices et de communication : Évaluation des capacités motrices et de communication des patients basée sur le système de classification de la fonction motrice et le système de classification de la fonction de communication.
   • Autres comorbidités neurologiques et médicales : Incluant la dépendance à l’alimentation, la scoliose et le déficit visuel cortical (CVI).

4. Indice de sévérité non épileptique : Création d’un indice de sévérité de 0 à 6 basé sur la combinaison de déficiences motrices, de communication et d’utilisation des mains graves, de dépendance à la sonde gastrique, ainsi que de CVI et de scoliose.

Analyse des données

Utilisation de la méthode moyenne et d’une analyse de clustering hiérarchique avec un facteur de troncature de 5% pour explorer les relations multivariées entre les phénotypes primaires, la fonction des variantes et la sévérité phénotypique.

Résultats principaux

1. Relation entre la sévérité phénotypique et le phénotype primaire :

   • La sévérité non épileptique était étroitement liée à l’âge de la première crise (p=0,002). Le groupe des crises néonatales présentait la plus grande sévérité, tandis que le groupe autiste présentait la plus faible.
   • Les capacités de communication étaient similairement gravement affectées dans tous les groupes phénotypiques, mais la fonction motrice et le CVI sévère variaient considérablement entre les groupes.

2. Relation entre la fonction des variantes et les phénotypes :

   • Les variantes GOF et à fonction mixte étaient plus fréquentes dans le groupe des crises néonatales.
   • Les variantes LOF et LOF sévères étaient plus fréquentes dans les groupes à apparition tardive et TSA/DI.
   • L’analyse par clusters a confirmé plusieurs groupes, notamment les crises infantiles avec LOF modéré, l’apparition tardive avec fonction mixte/WT-like, et les crises néonatales avec GOF ou fonction mixte.

Conclusions de l’étude

Cette étude révèle la relation complexe entre les caractéristiques cliniques résultant des variantes SCN2A et les différentes fonctions du canal Nav1.2 par une classification phénotypique systématique et une analyse fonctionnelle des variantes. Elle souligne l’importance du type de variante, de l’âge d’apparition des crises et de la sévérité non épileptique dans les maladies liées à SCN2A. Ces découvertes ont des implications importantes pour les futures thérapies de précision et la sélection des sujets pour les essais cliniques.

Points forts de l’étude

1. Classification phénotypique et évaluation fonctionnelle étendues : Première évaluation systématique de la fonction des variantes liées à SCN2A, combinée à une compréhension globale des phénotypes cliniques.
2. Forte association entre clinique et fonction des variantes : Identification claire des relations entre les phénotypes primaires, les types de variantes et les différents phénotypes cliniques des patients, fournissant des preuves solides pour de futurs traitements personnalisés.
3. Large participation et collecte efficace des données : Recrutement via la FamiliesSCN2A Foundation et collecte systématique des données via une plateforme en ligne, améliorant l’exhaustivité et l’authenticité des données.

Cette étude approfondit notre compréhension des maladies liées à SCN2A en examinant la relation complexe entre la fonction des variantes SCN2A et les phénotypes cliniques, et fournit des orientations importantes pour la médecine de précision future. Ce modèle de recherche démontre l’importance de la collaboration entre la recherche fondamentale et les organisations de plaidoyer parental, faisant progresser la recherche sur les maladies rares.