Gliome glial diffus infantile : un phénotype de mauvais pronostic avec des caractéristiques moléculaires uniques

Introduction

La gliomatose cérébrale (GC) est un gliome diffus hautement invasif, qui a été initialement exclu en tant que type pathologique indépendant en raison de l’absence de caractéristiques moléculaires définies. Cependant, avec l’avancée de la biologie moléculaire, en particulier chez les enfants, les spécificités biologiques de la GC suscitent de plus en plus d’intérêt dans le monde académique. Les différences marquées dans les caractéristiques biologiques essentielles entre les gliomes diffus des enfants et des adultes ont conduit à une distinction claire des caractéristiques moléculaires des gliomes pédiatriques et adultes dans la cinquième édition de la classification des tumeurs du système nerveux central de l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Néanmoins, les manifestations cliniques de différents types (et sous-types) de gliomes peuvent encore être négligées, comme dans le cas de la GC définie initialement, qui se caractérise par une croissance infiltrante diffuse visible dans au moins trois cortex adjacents du cerveau.

L’équipe de recherche que nous présentons a mené une étude rétrospective multicentrique visant à décrire en détail les caractéristiques radiologiques, pathologiques, cliniques et (épi)génétiques de 104 cas de GC chez des enfants et des adolescents, et à explorer leurs caractéristiques moléculaires.

Source

Cet article a été rédigé par Gunther Nussbaumer et d’autres chercheurs provenant de plusieurs hôpitaux et instituts de recherche européens, et a été publié en 2024 dans la revue Neuro-Oncology. L’article est accompagné d’un podcast fournissant une analyse plus approfondie.

Conception et Méthodes de Recherche

Sujets de l’étude et Révision Éthique

Critères d’inclusion : 1. Âge inférieur à 21 ans au moment du diagnostic. 2. Imagerie par résonance magnétique (IRM) montrant des caractéristiques de GC au diagnostic. 3. Confirmation neuropathologique de gliome diffus.

L’étude a sélectionné 145 patients, parmi lesquels 104 enfants et adolescents répondant aux critères ont été inclus. L’étude a été approuvée par le comité d’éthique de l’Université médicale de Graz (numéro IRB : 33-547 ex ²⁰⁄₂₁).

Évaluation Radiologique et Pathologique

L’évaluation radiologique centrale a été réalisée selon les standards de classification de l’OMS de 2007 pour s’assurer que seul les cas répondant aux caractéristiques de GC (infiltration diffuse dans au moins trois lobes cérébraux adjacents) soient inclus. La validation pathologique comprenait une réévaluation des types et des grades tumoraux sur la base des classifications de l’OMS ²⁰⁰⁷⁄₂₀₁₆, avec une reclassement basée sur les caractéristiques moléculaires.

Analyse Moléculaire

Une analyse de l’ADN méthylation et du séquençage exomique complet a été réalisée sur 52 échantillons. Les échantillons ont été sous-classés selon la méthode de l’Emplacement d’Aller-Retour t-distribué (t-SNE) et l’analyse des données de méthylation a été réalisée à l’aide des puces Illumina 450k ou EPIC. En outre, une analyse génétique pan-génomique a été effectuée.

Collecte des Données Cliniques Principales

Les données cliniques collectées comprenaient les modalités chirurgicales et non chirurgicales du traitement tumoral, et les types de traitements étaient classifiés en radiothérapie, chimiothérapie et traitement combiné radio-chimio. Compte tenu du caractère rétrospective et multicentrique de l’étude, les schémas de chimiothérapie étaient très hétérogènes et donc intégrés en trois catégories : uniquement témolozomide (TMZ), combinaison de TMZ avec d’autres médicaments, et régime non TMZ.

Résultats et Analyses

Analyses Radiologique, Clinique et Pathologique

Parmi les 104 patients, 50 ne présentaient pas d’extension, tandis que 49 présentaient une extension locale. La majorité des patients (68) ont été classés au grade III selon l’OMS, 21 au grade IV, et 12 au grade II. D’après la réévaluation pathologique, la plupart des tumeurs présentaient des caractéristiques de haute-grade. L’analyse biométrique de Kaplan–Meier a démontré une association significative entre le grade OMS et la survie sans progression (PFS) ainsi que la survie globale (OS).

Analyses Moléculaires

• L’analyse des profils de méthylation de l’ADN des 52 échantillons a révélé des sous-types spécifiques de tumeurs GC pédiatriques, tels que pedHGG_RTK2, pedHGG_MYCN et pedHGG_A/B.
• Les mutations courantes incluaient TP53, BCOR ainsi que des altérations structurelles du chromosome 6. Notamment, les mutations BCOR et les réarrangements chromosomiques de 6 ont été fréquemment observées dans le sous-type pedHGG_RTK2, suggérant un rôle clé de ce sous-type dans le développement de la GC.

Synthèse des Caractéristiques Cliniques et Moléculaires de la GC Pédiatrique

L’intégration des données moléculaires selon les standards de classification des tumeurs du Système Nerveux Central de l’OMS 2021 a révélé que la majorité des tumeurs pouvaient être catégorisées comme gliomes pédiatriques de haut grade diffus (pedHGG), avec des mutations comprenant principalement EGFR, BCOR, TP53, entre autres. Cette étude offre pour la première fois une preuve des caractéristiques moléculaires spécifiques de la GC, mettant en lumière leur relation avec le mauvais pronostic.

Conclusion

Cette étude soulève les caractéristiques moléculaires uniques de la GC pédiatrique et fournit de nouvelles preuves suggérant qu’elle devrait être reconnue comme un phénotype distinct à pronostic défavorable. Comparé aux gliomes diffus classiques, la réponse au traitement et le pronostic des patients atteints de GC diffèrent considérablement, soulignant ainsi le besoin de stratégies thérapeutiques spécifiques et de la conception d’essais cliniques dédiés pour explorer les meilleures méthodes de traitement de ces tumeurs.

Valeur et Importance de l’Étude

À travers cette collaboration multicentrique à grande échelle, l’étude révèle les particularités cliniques et moléculaires de la GC pédiatrique, offrant une base solide pour de futures conceptions de traitements plus précis. Cette recherche élargit notre compréhension des propriétés biologiques des gliomes pédiatriques, permettant ainsi une meilleure personnalisation des traitements futurs. Elle fournit également une référence importante pour l’application de la pathologie moléculaire dans la classification tumorale.

Grâce à une analyse complète des caractéristiques cliniques et moléculaires, l’étude indique que des marqueurs moléculaires spécifiques et des sous-types moléculaires sont intimement liés à l’apparition et au développement de la GC. De futurs travaux sont nécessaires pour explorer ces caractéristiques dans d’autres gliomes pédiatriques.