La réactivation télomérase dépendante du fer (ion ferreux 3+) stimule le développement du cancer colorectal

I. Contexte de l’étude

Le cancer colorectal (Colorectal Cancer, CRC) est le troisième cancer le plus fréquent dans le monde, et ses causes impliquent des facteurs génétiques et non génétiques. Cependant, des études ont déjà montré qu’une teneur excessive en fer et une surcharge en fer héréditaire sont significativement associées à la survenue du CRC, mais comment une voie de signalisation médiée par des métaux conduit à des effets cancérigènes reste un mystère. Les amines hétérocycliques et les hydrocarbures aromatiques polycycliques contenus dans la viande rouge ont déjà été considérés comme des substances promotrices de cancer, mais moins d’études répondent à la question de savoir comment une élévation du niveau de fer pourrait provoquer l’apparition du CRC. De plus, le fer joue un rôle crucial dans les fonctions physiologiques normales nécessaires des cellules, mais une teneur anormale en fer peut entraîner des lésions tissulaires et des dommages à l’ADN, favorisant ainsi la croissance des cellules cancéreuses. Donc, comprendre les mécanismes moléculaires spécifiques du rôle du fer dans la survenue du CRC est d’une importance capitale.

II. Source de l’étude

Cette étude a été menée conjointement par des chercheurs de divers instituts, dont l’Institute of Molecular and Cell Biology (IMCB) sous l’égide de l’Agency for Science, Technology and Research (A*STAR) à Singapour. Les principaux auteurs incluent Raghuvaran Shanmugam, Prativa Majee, Wei Shi, entre autres. L’étude a été publiée dans le journal “Cancer Discovery” et révèle le rôle clé du fer dans le développement du cancer colorectal.

III. Processus de travail de l’étude

1. Description détaillée des procédures de l’étude

L’étude a d’abord identifié, dans des échantillons frais de patients atteints de cancer colorectal, dans des xénogreffes dérivées de patients (PDX) ainsi que dans des organoïdes colontiques primaires et des lignées cellulaires, que la réactivation de la télomérase (hTERT) sous dépendance du fer (ion ferreux 3+) est un facteur clé de la survenue du CRC. Ensuite, grâce à un criblage chimio-génomique combinant des empreintes de réponse isotermique et une analyse spectrométrique, les chercheurs ont trouvé une petite molécule, SP2509, qui inhibe spécifiquement la réactivation de hTERT par Pirin en se liant en compétition avec l’ion ferreux 3+.

Le processus spécifique comprend plusieurs étapes principales :

a. Criblage des régulateurs de la télomérase

Les chercheurs ont construit un système de rapporteur basé sur la luciférase nano sous le contrôle du promoteur de la télomérase (hTERT). En utilisant ce système pour un criblage à haut débit de plusieurs bibliothèques de petites molécules, ils ont finalement trouvé SP2509 comme l’un des inhibiteurs de la transcription de hTERT les plus puissants.

b. Validation expérimentale et confirmation de la cible moléculaire

Grâce à des expériences de thermosolubilisation et à une analyse par spectrométrie de masse, ils ont confirmé que la cible moléculaire de SP2509 est Pirin, une protéine de liaison au fer. Des expériences supplémentaires ont révélé que SP2509 inhibe la fonction de Pirin via une liaison compétitive avec le fer, entraînant une réduction de l’expression de hTERT et de l’activité de la télomérase.

c. Étude de la corrélation entre l’ion ferreux 3+ et l’activité de hTERT

Utilisant 40 échantillons frais de patients atteints de CRC, les chercheurs ont utilisé le protocole d’amplification répétée télomérase (TRAP) et une coloration par le bleu de Prusse, découvrant une corrélation significative entre le niveau d’ion ferreux 3+ et l’activité de la télomérase dans les échantillons tumoraux, indiquant le rôle clé du fer dans la transcription de hTERT.

d. Effet de régulation positive de Pirin sur la transcription de hTERT

Les expériences utilisant des transgènes et des inhibiteurs de petites molécules ont confirmé l’effet de régulation de Pirin sur la transcription de hTERT sous dépendance du fer (ion ferreux 3+). Les expérimentations ont montré que la surexpression de Pirin peut restaurer l’activité télomérase inhibée par SP2509, tandis que le knockdown ou la mutation de Pirin réduit significativement l’expression de hTERT et la capacité de prolifération cellulaire.

e. Études supplémentaires in vivo

Dans les modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX) à haute et basse expression de Pirin, il a été constaté que la supplémentation en fer stimule significativement la croissance tumorale, alors que les chélateurs de fer (comme le DFO) et SP2509 peuvent inhiber la croissance rapide des PDX à haute expression de Pirin. Ces découvertes fournissent un soutien supplémentaire au rôle clé de Pirin dans l’activation de la transcription de hTERT sous dépendance du fer.

2. Résultats de l’étude

L’étude a trouvé plusieurs points clés :

• Pirin est un facteur de transcription linéairement dépendant du fer, qui, en présence d’ion ferreux 3+, favorise la transcription de hTERT et stimule l’apparition du CRC.
• En tant qu’inhibiteur de petite molécule, SP2509 inhibe significativement l’activité de la télomérase en agissant par compétition sur le site de liaison de Pirin, réduisant ainsi la prolifération des cellules CRC.
• La réactivation de la transcription de hTERT est particulièrement notable dans les échantillons de CRC à haute expression de Pirin et à teneur élevée en ion ferreux 3+, indiquant l’interaction de ces éléments dans la survenue et le développement du CRC.

IV. Signification et valeur de l’étude

1. Valeur scientifique

Cette étude révèle pour la première fois le mécanisme moléculaire du rôle du fer dans le développement du cancer colorectal, positionnant Pirin dépendant du fer comme un facteur clé de la régulation de la transcription de hTERT. Cela ouvre une nouvelle perspective pour comprendre la relation entre le fer et le cancer. Par ailleurs, l’étude montre que l’inhibition de la fonction de Pirin par la petite molécule SP2509 réduit efficacement l’activité de la télomérase et la capacité de prolifération des cellules cancéreuses, offrant ainsi une nouvelle cible pour le traitement du cancer.

2. Valeur appliquée

Les résultats de cette étude sont d’une grande importance pour le développement de nouveaux médicaments contre le cancer. Les petites molécules comme SP2509 sont prometteuses en tant que nouvelles méthodes thérapeutiques, en particulier pour les patients CRC présentant une haute activité télomérase et des niveaux élevés d’ion ferreux 3+. En outre, l’utilisation de chélateurs de fer pourrait également, dans une certaine mesure, contrôler la progression des cancers dépendants du fer.

3. Points forts et innovations

Les principales caractéristiques de cette étude incluent :

• La première découverte de la relation entre le fer, la réactivation de hTERT médiée par Pirin, et le cancer colorectal.
• La découverte que la petite molécule SP2509 inhibe efficacement la fonction de Pirin par liaison compétitive avec le site de liaison du fer, réduisant ainsi l’activité de la télomérase.
• La proposition d’une stratégie thérapeutique potentielle en utilisant des chélateurs de fer chez les patients CRC à haute teneur en fer pour inhiber la croissance tumorale.

Conclusion

En analysant en profondeur le mécanisme du rôle du fer dans le cancer colorectal, cette étude démontre l’importance de Pirin dépendant du fer dans la réactivation de la télomérase et le développement du cancer, et présente SP2509 comme un agent thérapeutique potentiel efficace et sûr. Des recherches supplémentaires devraient explorer l’application de SP2509 dans d’autres types de cancers, et chercher à combiner ce traitement avec d’autres méthodes pour améliorer son efficacité clinique.