Analyses du génome, HLA et score de risque polygénique pour les infections persistantes et prévalentes par le papillomavirus humain (HPV) cervical

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Génome HLA Score de risque polygénique HPV cervical Infection persistante

Analyse du génome entier et des scores de risque polygéniques pour l’infection par le papillomavirus humain à haut risque (hrHPV) du col de l’utérus

Contexte

L’infection par le papillomavirus humain à haut risque (hrHPV) du col de l’utérus est la deuxième infection cancérigène la plus répandue dans le monde, représentant environ 31,4 % de tous les cancers liés aux infections (environ 690 000 cas sur 2,2 millions de cancers dans le monde). La plupart des infections par le HPV surviennent peu après le premier contact sexuel, et plus de 90 % des infections disparaissent spontanément dans les deux ans. Cependant, la persistance de l’infection par le HPV est une condition nécessaire mais non suffisante pour le développement des cancers anogénitaux et oropharyngés.

Bien que les facteurs environnementaux (comme le tabagisme, l’utilisation prolongée de contraceptifs hormonaux, la co-infection par le VIH, etc.) aient un impact significatif sur la persistance et l’élimination de l’infection par le HPV, plusieurs observations suggèrent que les facteurs génétiques pourraient également jouer un rôle important dans la prévalence et la persistance de l’infection par le HPV. Cependant, il existe actuellement peu d’études sur les variations génétiques associées à l’infection par le HPV du col de l’utérus.

Source de l’étude

Cette étude a été signée par Sally N. Adebamowo, Adebowale Adeyemo, Amos Adebayo, Peter Achara, Bunmi Alabi, Rasheed A. Bakare, Ayotunde O. Famooto, Kayode Obende, Richard Offiong, Olayinka Olaniyan, Sanni Ologun et Charles Rotimi et al. Cette recherche a été réalisée par l’équipe de recherche ACCME au sein du consortium H3Africa et publiée dans l’European Journal of Human Genetics (2024).

Méthodologie

1. Sélection de l’étude et analyse génotypique

L’étude a porté sur une cohorte de plus de 10 000 femmes, utilisant des méthodes comprenant une étude d’association pangénomique (GWAS) exploratoire, une étude de réplication, une méta-analyse et une analyse de co-localisation, combinées à des scores de risque polygéniques (PRS) et à une étude des allèles HLA (antigène leucocytaire humain) classiques.

Le génotypage et l’imputation ont été réalisés au CIDR de l’Université Johns Hopkins, en utilisant les puces Illumina H3Africa_2017_20021485 et MEGA. L’imputation a été effectuée dans le groupe de référence TopMed, et les informations obtenues ont été utilisées pour l’analyse d’association.

2. GWAS et analyses multiples

L’analyse cas-témoins de la GWAS a impliqué 903 femmes infectées par le hrHPV, dont 224 ont été incluses dans l’analyse de la prévalence du hrHPV car elles étaient positives uniquement lors du test initial, et 679 ont été incluses dans l’analyse de la persistance du hrHPV car elles étaient positives lors des tests initial et de suivi. 9 846 femmes non infectées par le HPV ont servi de groupe témoin.

Les analyses multiples comprenaient une méta-analyse des données GWA, ainsi qu’une analyse des allèles HLA et des prédictions de liaison HLA-peptide. Les analyses de données ont été réalisées à l’aide des logiciels PLINK 1.9, SNPTEST2, METAL et METASOFT.

3. Analyse d’enrichissement génique et annotation fonctionnelle

L’annotation fonctionnelle a été réalisée à l’aide de la base de données HaploReg, et l’analyse d’enrichissement génique a été effectuée avec l’outil MAGMA, comprenant une analyse des fonctions régulatrices des sites de variation et de la signification des ensembles de gènes. La base de données GtEX a été consultée pour comprendre les niveaux d’expression des gènes dans différents tissus.

4. Modèle de score de risque polygénique (PRS)

Les scores de risque polygéniques ont été construits à l’aide des logiciels PRSice-2 et PRS-CS, et l’ajustement du modèle a été comparé à différents seuils de valeur P pour évaluer l’efficacité prédictive des scores de risque polygéniques pour les infections hrHPV prédominantes et persistantes.

Résultats

1. Analyse d’association pangénomique

  • Pour le hrHPV prévalent, rs116471799 (près du gène LDB2 sur le chromosome 4) a montré une association significative.
  • Pour le hrHPV persistant, rs2342234 (près du gène TPTE2), rs115537401 (près du gène SMAD2), ainsi que rs1879062 et rs1028206 (près du gène CDH12) ont montré des associations significatives.
  • La méta-analyse a confirmé ces associations et a identifié de nouvelles variantes associées au hrHPV prévalent, notamment alsopatP3CA et NCK2.

2. Analyse d’association des allèles HLA

  • L’étude a révélé que HLA-DRB1*15:03, HLA-DRB1*13:02, HLA-DQB1*05:02 et HLA-DRB1*03:01 étaient associés à une infection persistante par le hrHPV.
  • Les prédictions de liaison peptidique ont montré que les allèles HLA-DRB1 positivement associés à une infection persistante avaient une faible capacité de liaison aux chaînes peptidiques dérivées des protéines hrHPV, tandis que les allèles négativement associés à une infection persistante montraient une tendance opposée.

3. Analyse d’enrichissement génique

  • L’analyse MAGMA a révélé un ensemble de gènes de la voie en aval de p53 associé au hrHPV prévalent et un ensemble de gènes de traitement et de présentation des antigènes associé au hrHPV persistant.
  • Ces découvertes suggèrent que ces ensembles de gènes pourraient jouer un rôle important dans le processus de persistance de l’infection par le hrHPV.

4. Scores de risque polygéniques

  • Pour le hrHPV prévalent, les modèles PRS à plusieurs seuils de valeur P ont montré un bon ajustement, le meilleur modèle atteignant un ajustement de 3,3 % (valeur p 0,001).
  • Pour le hrHPV persistant, les résultats des scores de risque polygéniques ont montré une association modérée.

Conclusion

Cette étude, en examinant les variations génétiques, les HLA et d’autres facteurs, a révélé plusieurs nouveaux loci génétiques associés à l’infection par le hrHPV du col de l’utérus. L’étude a constaté que les régions HLA-DRB1 et DQB1, ainsi que les ensembles de gènes impliqués dans le traitement et la présentation des antigènes, étaient significativement associés à l’infection persistante par le hrHPV.

Signification et valeur de l’étude

  • Cette étude est l’analyse d’association pangénomique de l’infection par le hrHPV du col de l’utérus la plus étendue à ce jour, contribuant à approfondir notre compréhension des facteurs de risque génétiques de l’infection par le hrHPV.
  • Elle a identifié de nouveaux loci génétiques associés à l’infection par le hrHPV, jetant les bases pour l’exploration ultérieure des mécanismes spécifiques et le développement de mesures préventives ciblées.
  • Cette étude s’est particulièrement concentrée sur la structure génétique des populations africaines, contribuant à améliorer la représentativité et l’équité raciales/ethniques dans la recherche génétique.

Cette recherche apporte une nouvelle perspective à l’étude génétique de l’infection par le hrHPV du col de l’utérus et de sa persistance. Une validation et une extension ultérieures des résultats fourniront un soutien scientifique supplémentaire dans ce domaine.