IL-22は食事で乱れた腸内恒常性を腸上皮STAT3を通じて修復しMASLDを解消

2024-11-10 Sun
IL-22が腸内の恒常性を回復し、食事によって引き起こされるMASLDを緩和近年、代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD）の発症率が著しく上昇しており、高カロリーの食事（高糖分と高脂肪を含む）の広範な摂取と密接に関連しています。MASLDは肥満、インスリン抵抗性、2型糖尿病（T2D）などの代謝性疾患とだけでなく、「腸肝軸」の不均衡や特定の免疫シグナルの欠陥とも関連しています。そのため、研究者たちは効果的な治療法を探し続けています。本論文では、張鵬氏ら（2024）が「Cell Metabolism」で発表した「IL-22は食事で誘発されたMASLDに対抗するために腸上皮細胞のSTAT3の恒常性を回復」という研究を通じて、IL-22が食事誘発性MASLDモデルにおける作用メカニズムを探求し、この疾患の治療の新たな視点を提供しました。
研究背景MASLDの発症率は現代の食生活の変化と深く結びついており、特に高糖分と高脂肪の食事は肝臓における脂肪の蓄積と炎症反応を引き起こします。この病理過程は「腸肝軸」と称され、腸内の微生物代謝産物や炎症性メディエーターが門脈を通じて肝臓に伝達され、炎症や線維化を引き起こします。しかし、現在のところ、MASLDに対する薬物選択肢は非常に限られており、GLP-1受容体アゴニストのような少数の薬剤が一部の面で助けを提供できるのみで、肝線維化などのより複雑な症状には効果的な治療法がありません。
インターロイキン-22（IL-22）は、先天性免疫細胞（ILC3細胞など）やTh17/22細胞によって産生される抗菌性サイトカインで、著しいバリア保護効果があります。研究により、IL-22は脂質吸収を抑制し、腸内細菌叢のバランスを維持するうえで積極的な役割を果たすことが示されています。しかし、高糖分と高脂肪の食事は腸内でのIL-22生成を抑制し、腸上皮細胞（IEC）におけるSTAT3シグナル伝達効果を妨げ、脂肪吸収を増加させ、MASLDの進行を促進します。張鵬チームはこの基盤に基づき、再構築IL-22タンパク質（IL-22Fc）の外因性補充によるIL-22シグナルの供給が、食事によって引き起こされるMASLDに対抗できる可能性があることを提案しています。
研究方法この研究はカリフォルニア大学サンディエゴ校、テキサス大学MDアンダーソン癌センターなどの複数の研究機関の科学者によって共同で行われました。彼らは動物モデルの構築、組織病理学分析、分子シグナル研究など複数の実験ステップを設計し、MASLD治療におけるIL-22の作用メカニズムを詳細に明らかにしました。具体的な方法は以下の通りです：
モデル構築：研究チームは2種類の食事モデルを用いて、人間の食事によって引き起こされるMASLDを模倣しました。一つは高脂肪食（HFD）で、60％のカロリーが脂肪、25％が炭水化物、15％がタンパク質からなり、30％の果糖飲料を補充しています。もう一つは西洋食（WD）で、40.1%が脂肪、44.4%が炭水化物、0.2%がコレステロールを含み、同様に30%の果糖を補充しています。
IL-22シグナル経路の検出：IL-22Fc治療を通じて、チームは腸上皮細胞内のIL-22受容体（IL-22Ra1）とSTAT3リン酸化シグナル経路の活性化の様子を調べ、それがMASLDの治療に与える効果を評価しました。さらに、IL-22シグナルの特異的作用を検証するために、特異的にIL-22Ra1遺伝子をノックアウトしたマウスを用いて、肝細胞とIECにおけるシグナル伝達をそれぞれ分析しました。
腸内吸収機能の分析：脂肪、糖分吸収タンパク（CD36、GLUT2、FATP2など）の発現検出を通じ、IL-22Fcがどのように高脂肪食によって引き起こされる脂質と糖類の吸収増加を逆転させるかを探求し、さらに腸内の恒常性とバリアの完全性の変化を体内分子分析で探りました。
腸内微生物多様性研究：研究者は16Sシーケンシング分析を行い、IL-22が腸内細菌群に与える影響を調査し、微生物群を調整することによってMASLDを緩和するかどうかをさらに分析しました。
研究結果この研究では、複数の実験ステップから重要な発見が得られ、IL-22がMASLDの治療に対して有効であることを検証し、その具体的な作用メカニズムを解明しました。
IL-22がMASLDを著しく緩和：研究によると、HFDおよびWD食モデルでIL-22Fcの外因性補充は、マウスの肝脂肪蓄積、炎症、線維化の程度を著しく減少させました。IL-22Fcはまた、血清インスリン、エンドトキシン、及びALTとASTなどの肝臓損傷マーカーのレベルを著しく下げました。さらに、IL-22Fc治療はマウスの食物摂取量を減少させ、体重増加を抑制しました。
IL-22シグナルは腸上皮細胞のSTAT3活性化に依存：IL-22Ra1またはSTAT3をノックアウトしたマウスモデルを使用して、IL-22Fcの治療効果は主にIL-22が腸上皮細胞（IEC）において作用することに依存しており、肝細胞には著しい作用がないことがわかりました。これはIL-22の治療効果が主に腸の恒常性を調整することでMASLDを緩和することを示しています。
腸内吸収タンパクの抑制：小腸では、IL-22FcはSTAT3シグナルを活性化することにより、CD36、FATP2、GLUT2などの多種の脂質および糖類吸収関連タンパクの発現を抑制し、脂質と糖分の腸内吸収を減少させ、肝臓の脂質沈着を低下させました。
腸内バリア機能と腸内菌群多様性の回復：IL-22Fc治療は腸内バリアの完全性を回復させ、一定程度まで腸内菌群の多様性を改善し、腸の透過性を著しく低下させました。この効果は無菌マウスモデルでも存在しており、IL-22が腸内で作用するのに菌群の存在に完全に依存しないことを示しています。
IL-22Fcが腸上皮細胞の分化と成熟を抑制：単一細胞RNAシーケンシング結果は、IL-22FcがHFDによって引き起こされる小腸成熟吸収細胞の過剰拡張を逆転させ、腸上皮祖細胞の増幅を促進して、腸内の細胞の恒常性を効果的に回復させることを示しました。この発見はIL-22Fcが腸内恒常性を維持する上での重要な役割をさらに確認しました。
結論と意義本研究の結果は、IL-22FcがMASLD治療に対する潜在能力を示しています。IL-22は腸上皮細胞のSTAT3シグナルを回復し、腸内の脂質と糖分の吸収を調整し、腸内の恒常性を回復することで、肝臓の脂肪蓄積、炎症、及び線維化を間接的に緩和します。このメカニズムの発見は、MASLDに対する新しい治療ターゲットを提供し、腸内の恒常性を回復することで肝臓の病変を間接的に緩和する方法を提案しています。
研究のハイライトには、IL-22シグナル経路が腸上皮細胞における重要な役割を明らかにし、腸がIL-22がMASLD治療の主なターゲットであることを確認したこと、腸内バリアと腸内菌群多様性の回復がMASLD治療において潜在的な役割を持ちうることを提示しました。IL-22の外因性補充はMASLDの効果的な治療手段と考えられ、潜在的な臨床応用の価値があります。
応用前景において、著者は将来の研究がIEC選択的IL-22受容体アゴニストの開発を探索できることを示唆しており、これらの薬剤は肥満とMASLDの治療においてGLP-1受容体アゴニストに類似した効果を示す可能性があります。さらに、将来のヒト研究ではIL-22がMASLDと肥満に対して同様の効果を持つかどうかをさらに検証します。
研究の限界本研究はマウスモデルでIL-22の有効性を証明しましたが、まだ人体では確認されておらず、食事が人体のIL-22およびIL-17aレベルに及ぼす影響を確認するための相応の臨床サンプルも欠如しています。加えて、エネルギー集約型の食事がIL-22とSTAT3シグナルを抑制する具体的なメカニズムを明らかにしておらず、IL-22の治療の可能性を更に研究する必要性が残っています。