アミノ酸は肝臓脂質生成の主要な炭素源である

2024-11-10 Sun
高タンパク食事と肝脂肪合成の関連性に関する研究報告背景と研究の重要性世界的に、代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD）の罹患率が徐々に上昇し、肥満とインスリン抵抗性を有する人々の間で普遍的な問題となっています。この病気の病理学的発展には、脂肪肝、肝炎、線維化、最終的には肝硬変があります。脂肪肝の形成は新生脂肪合成（De Novo Lipogenesis, DNL）と密接に関連していますが、肝臓内の過半数の脂肪酸（Fatty Acids, FA）の炭素源は未だ明確でありません。従来の見解では炭水化物が主な脂肪合成の炭素源とされてきましたが、一部の研究は、糖類などの炭水化物が脂肪酸合成へ直接寄与する度合いは微々たるものであり、大部分がグリコーゲンとして貯蔵されていることを示しています。
本研究は、中山薬物創新研究院（ZIDD）のYilie Liao、広州国家実験室のQishan Chen、および清華大学のLei Liuらによって行われ、2024年11月5日の『Cell Metabolism』に掲載されました。研究は、最新の全国健康と栄養調査（NHANES）データに基づき、多種の化学、遺伝、食事介入実験を組み合わせて、高タンパク食事がMASLDを引き起こす重要なリスク要因である可能性を明らかにし、アミノ酸が肝脂肪生成の主要な炭素源であるとしました。この研究は、アミノ酸が脂肪合成の重要な栄養源であるという独自の見解を提出し、MASLDの栄養介入に新たな方向性を提供します。
研究のプロセスと方法データ分析と実験設計研究はまず、NHANESデータを使用して、タンパク質、炭水化物、脂肪の摂取量とMASLDの罹患率の関連性を比較しました。結果は、肥満人群においてタンパク質摂取量がMASLDの発生と正の関連性を持ち、炭水化物と脂肪の摂取はこの病気のリスクを著しく増加させなかったことを示しています。その後、著者はマウスから分離した初代肝細胞を用い、13C同位体追跡実験を通じて、グルコースとグルタミンの三羧酸回路（TCA Cycle）および脂肪酸合成への影響を比較し、アミノ酸が肝脂肪合成の主要な炭素供給源であることを確認しました。
タンパク質摂取とMASLDの関係NHANESデータ分析は、タンパク質摂取が多いグループで、MASLDの罹患リスクが著しく上昇し、特に肥満人群と60歳以上の高齢者において顕著であることを示しています。さらに詳しい分析では、高タンパク食事のリスク効果が高脂肪食事に類似しており、炭水化物摂取との負の相関性とは対照的でした。この結果は、高タンパク摂取がアミノ酸代謝経路を介して肝臓の脂肪蓄積に影響を及ぼす可能性があることを示唆しています。
アミノ酸のTCA回路への貢献肝臓はアミノ酸代謝の主要な場所です。トランスクリプトミクス分析によって、肝臓でのアミノ酸代謝遺伝子の発現が解糖系遺伝子よりも著しく高いことを発見しました。体外実験では、マウス初代肝細胞のアミノ酸酸化速度がグルコースよりも著しく高く、グルコースは通常条件下で三羧酸回路にほとんど利用されませんでした。肝脂肪合成に対するアミノ酸代謝の貢献を検証するため、研究者は13C-グルタミンをトレーサーとして使用したところ、グルタミンがTCA回路への炭素源を提供するだけでなく、脂肪酸の生成にも関与し、特に肥満状態でその利用率が著しく向上することを発見しました。
アミノ酸が肝新生脂肪合成の炭素源としてさらなる実験で、アミノ酸がクエン酸を経由して脂肪合成経路に入ることが示されました。グルコースと比べて、アミノ酸の13Cラベルは肝細胞の脂肪酸含量において顕著に増加しています。研究はさらに、通常の培養条件下でもグルタミンと他のアミノ酸の脂肪生成の可能性がグルコースをはるかに超えていることを発見しました。これにより、アミノ酸は肝臓においてDNLの主要な炭素供給源かもしれないことを示唆し、従来認識されていたグルコースの役割を覆しました。
食事介入実験MASLDにおけるアミノ酸の役割をさらに確認するため、研究者は肥満マウスを標準タンパクおよび低タンパク食事グループにランダムに分け、その結果、低タンパク食事が肝臓の脂肪蓄積を著しく減少させ、肝損傷を軽減しました。加えて、低タンパク食事グループでは、脂肪合成関連遺伝子の発現が一般的に低下し、アミノ酸欠乏に関連するFGF21遺伝子の発現が著しく上昇することが観察されました。タンパク質の制限は体重増加を減少させただけでなく、肝臓の脂肪代謝遺伝子の発現を抑制し、MASLDにおける潜在的な有害な役割としてのアミノ酸の代謝に関する新たな証拠を提供しました。
研究の結論本研究はアミノ酸が肝脂肪生成の主要な炭素源であるという役割を初めて体系的に明らかにし、高タンパク食事がMASLDのリスクを増加させる可能性があることを発見しました。この結果は従来の見解を覆し、MASLDの栄養介入においてタンパク質摂取の量と質に注意を向ける必要があることを示唆しています。加えて、食事介入を通じてアミノ酸代謝パスウェイを調整することが肝脂肪の沈着を効果的に軽減し、MASLDに対する新しい予防と治療視点を提供します。
研究のハイライトタンパク質摂取とMASLDリスク：大規模なNHANESデータを用いて、高タンパク食事がMASLDの顕著なリスク要因であることを発見し、脂肪肝形成における炭水化物の主導的役割を挑戦しました。
アミノ酸が主な脂肪合成炭素源として：in vivoおよびin vitroの同位体追跡実験を通じて、アミノ酸がグルコースよりも優れ、肝新生脂肪合成の主要な炭素供給者であることを確認しました。
食事介入の可能性：低タンパク食事が肥満マウスの肝脂肪蓄積を顕著に減少させ、関連する脂肪代謝遺伝子の発現を調整したことで、MASLDの介入戦略としての潜在的なアプローチを提供しました。
研究の価値と展望本研究は高タンパク食事がMASLDにおける潜在的なリスクであり、アミノ酸が脂肪生成において重要な役割を果たしていることを明らかにし、肝脂肪代謝に関する洞察を広げ、食事計画においてタンパク質摂取量に注意を払う必要があることを示唆しました。今後の研究は、異なるタイプのアミノ酸がMASLDの病理にどのように影響するのか、低タンパク食事の長期的な効果をさらに検証するべきです。さらに、この研究結果はアミノ酸代謝を標的としたMASLD治療薬の開発に理論的な基礎を提供します。