長期静脈内抗CD20抗体治療のフランス多発性硬化症患者における効果評価

背景と研究動機

多発性硬化症（MS）は、中枢神経系に影響を及ぼす慢性炎症性脱髄疾患であり、身体および認知機能にさまざまな障害を引き起こします。近年、Bリンパ球のCD20抗原を標的とした選択的静脈内（IV）B細胞枯渇療法（BCDT）の第II相および第III相臨床試験が、再発型多発性硬化症（RMS）および活動性進行型多発性硬化症（PMS）の治療方針に大きな変化をもたらしました。しかし、長期的なBCDT後の持続的なB細胞枯渇が臨床的および画像的安定性にどのように影響するかについての研究は限られています。

一部の研究ではBCD投与量の削減や投与間隔の延長の可能性が示されていますが、多発性硬化症患者における持続的なB細胞枯渇が疾病活動を正確に予測するかどうかは依然として明らかではありません。また、長期抗CD20治療は、低免疫グロブリン血症（Hypogammaglobulinemia）やリンパ球減少症（Lymphocytopenia）を含む深刻な感染リスクを伴う可能性があります。このような問題を背景に、本研究は、長期静脈内抗CD20抗体治療の効果と安全性を多発性硬化症患者で評価することを目的としました。

研究概要と方法

本研究は、フランスのリール大学病院（CHU of Lille）の多発性硬化症専門センターにより実施されました。データは2014年1月から2021年9月まで収集され、Sean A. Freemanらによるチームによって分析されました。本研究はNeurotherapeutics誌（2023年、第20巻）に発表されました。

研究は単一施設の後ろ向きコホート研究であり、1年以上BCD治療を受け、少なくとも3回の治療サイクルを完了した192人の多発性硬化症患者を対象としました。患者の内訳は、再発型（RMS: 62.5%）、二次進行型（SPMS: 17.7%）、および一次進行型（PPMS: 19.8%）でした。以下の指標を重点的に評価しました： - 疾病活動なし（NEDA-3）および最小限の疾病活動（MEDA）の達成率。 - B細胞の持続的枯渇状況。 - 重篤な有害事象（SAE）の発生率とその影響因子。

患者の臨床データと画像データは、脳脊髄MRIおよび拡張障害状態スケール（EDSS）を使用して評価されました。すべてのデータは各BCD治療サイクル前に収集されました。

研究手順と設計

1. 患者のグループ分けと治療プロトコル

患者は異なるMS表現型に基づいてグループ化され、以下の治療を受けました： - OcrelizumabまたはRituximabの固定投与量プロトコル（600 mgを6ヶ月ごとに注射）。 - 各患者の病歴および治療前の疾病活動状態（MRI活性や臨床的再発率を含む）の記録。

2. データ収集と分析

以下のデータが収集されました： - B細胞枯渇状況：CD19+細胞の割合で確認。 - 免疫グロブリン（Ig）レベル：IgA、IgG、IgMの動態変化を監視。 - リンパ球サブセット：CD4+およびCD8+T細胞、NK細胞数を含む。 - SAEデータ：入院を必要とする重篤な感染事象を記録。

3. 統計分析

Mann-Whitney U検定、Fisherの正確検定、Bonferroni補正を含む多変量統計手法を用いてデータを分析しました。

主な研究結果

1. NEDA-3およびMEDA状態の達成率

• 18ヶ月時点で、84.2%の患者がNEDA-3状態を達成し、96.9%がMEDA状態を達成しました。
• 12ヶ月時点でNEDA-3未達成の主な原因は、MRIによる新病変の検出でした。

2. 持続的なB細胞枯渇と疾病活動の関連性

• 18ヶ月時点で85.8%の患者がCD19+ B細胞の持続的枯渇を維持しましたが、持続的なB細胞枯渇は臨床的または画像的安定性を予測する上で有意な指標ではありませんでした。

3. 免疫グロブリンレベルの動態変化

• IgMレベルはBCD治療の6ヶ月時点から減少し、その後治療期間を通じて低いレベルを維持しました。
• IgGレベルは30ヶ月後に有意に減少し、IgAレベルは42ヶ月時点で低下が見られました。

4. SAEの発生とリスク

• SAEの発生率は4.04/100人年であり、主に尿路感染（42.8%）や肺炎によるものでした。
• SAEはBCD治療サイクル数が多い患者に多く発生し、治療期間の累積効果を示唆しました。

5. 以前のリンパ球減少性治療（LIT）の影響

• LITを受けた患者はBCD治療前および治療初期においてT細胞数が低下していました。
• この患者群では30ヶ月時点でIgG低免疫グロブリン血症の割合が高くなりました。

研究結論

本研究は、長期抗CD20抗体治療がMS患者の高い割合で疾病制御（NEDA-3およびMEDA状態）を達成できることを示しました。特に治療開始18ヶ月後に高い達成率が見られました。一方で、持続的なB細胞枯渇状況は疾病制御の予測指標として不十分であることが明らかになりました。また、長期BCD治療は30ヶ月時点で顕著なIgG低免疫グロブリン血症と関連し、治療サイクル数の増加に伴いSAEのリスクが高まることが確認されました。

治療開始18ヶ月以降にBCD治療戦略を調整する可能性が示唆されました。個別化治療を目指した将来の研究では、B細胞サブセットの動態変化やメモリーB細胞の再構成速度に焦点を当てるべきです。

研究の意義

この研究は、MS患者の長期BCD治療の最適化に関する重要な知見を提供し、免疫グロブリンレベルやリンパ球サブセットの変化を含む生物学的指標の監視の重要性を強調しました。これらの発見は、今後のより正確な個別化治療計画の策定に寄与し、患者の生活の質向上に貢献することが期待されます。