人間の肝臓における脂肪変性の予後分子シグネチャは空間的に異質で動的である
学術的背景
代謝関連脂肪性肝疾患(MASLD、Metabolic-associated Steatotic Liver Disease)は、世界中で30%以上の人口に影響を与える主要な健康問題であり、がん、心血管疾患、腎機能障害など、さまざまな慢性疾患と密接に関連しています。MASLDの病理学的スペクトルは、単純な脂肪変性(steatosis)から脂肪性肝炎(steatohepatitis)、進行性線維化(fibrosis)まで多岐にわたります。脂肪変性はMASLDの初期段階ですが、より重度の段階への異質的な進行と既存の治療手段の限られた効果により、研究者は早期マーカーを特定し、集団における予防的介入を実施することを目指しています。しかし、診断のゴールドスタンダードである肝生検は、大規模な集団研究においては実用的ではなく、倫理的にも問題があります。そのため、画像診断、血液ゲノミクス、非ゲノミクスバイオマーカーを組み合わせた研究が現在の焦点となっています。
PNPLA3などの潜在的なターゲットが大規模な集団コホート研究を通じて明らかにされていますが、遺伝的変異のみでは、食事、肥満、糖尿病などの脂肪変性プロセスにおける動的な行動および環境要因を捉えることはできません。したがって、循環タンパク質(circulating proteomics)と肝組織トランスクリプトミクス(tissue transcriptomics)を統合した研究手法が、脂肪変性の初期メカニズムを解明する鍵となっています。
論文の出典
この論文は、Andrew S. Perry、Niran Hadad、Emeli Chatterjeeらによって執筆され、2024年12月17日に『Cell Reports Medicine』誌に掲載されました。著者らは、Vanderbilt University School of Medicine、Translational Genomics Research Institute、Massachusetts General Hospitalなど、複数の有名研究機関に所属しています。この論文では、臨床表現型、循環タンパク質、肝組織トランスクリプトミクスを統合し、脂肪変性の動的な機能バイオマーカーを特定し、これらのマーカーが代謝関連の臨床転帰とどのように関連しているかを探求しています。
研究の流れと結果
研究の流れ
研究は以下の6つの主要なステップで構成されています:
「脂肪変性」タンパク質の特定と検証:3つの前向き観察研究(CARDIA、UK Biobank、Cameron County Hispanic Cohort)において、多モーダル画像診断と広範なタンパク質解析を通じて、脂肪変性に関連するタンパク質を特定しました。
タンパク質と臨床転帰の関連:UK Biobankの26,421名の参加者において、脂肪変性タンパク質と代謝関連の臨床転帰(心血管疾患、糖尿病など)との関連を調査しました。
組織起源と分子経路の特徴付け:トランスクリプトミクスとタンパク質データを通じて、これらのタンパク質の組織起源と関連する分子経路を分析しました。
遺伝子発現解析:ヒト肝臓のRNAシーケンスデータを用いて、脂肪変性タンパク質をコードする遺伝子がMASLDの異なる段階でどのように発現するかを分析しました。
単細胞および空間トランスクリプトミクス解析:単細胞RNAシーケンスと空間トランスクリプトミクスを用いて、これらの遺伝子が脂肪変性領域でどのように空間的に発現するかを探求しました。
肝臓チップモデルによる検証:ヒト化された「肝臓チップ」(liver-on-a-chip)モデルを用いて、脂肪変性誘導プロセスにおけるこれらの遺伝子の転写およびタンパク質発現の変化を検証しました。
主な結果
脂肪変性タンパク質の特定:CARDIAコホートにおいて、237の脂肪変性関連タンパク質を特定し、これらのタンパク質が転写およびタンパク質レベルで肝臓に有意に富化されており、代謝、炎症、線維化などの主要な経路に関与していることが明らかになりました。
タンパク質スコアの生成と検証:LASSO回帰を用いて脂肪変性タンパク質スコアを生成し、UK BiobankおよびCameron County Hispanic Cohortにおいて、このスコアが脂肪変性と関連していることを検証しました。
タンパク質スコアと臨床転帰の関連:脂肪変性タンパク質スコアは、脂肪肝疾患、糖尿病などの代謝関連転帰と強く関連しており、これらの転帰を予測する際にモデルの識別能力を大幅に向上させることが示されました。
空間的および細胞発現パターン:単細胞および空間トランスクリプトミクス解析を通じて、これらの遺伝子が脂肪変性領域で空間的に異なる発現パターンを示し、主に肝細胞に富化されていることが明らかになりました。
肝臓チップモデルによる検証:肝臓チップモデルを用いて、脂肪変性誘導プロセスにおけるこれらの遺伝子の転写およびタンパク質発現の変化を検証し、これらのマーカーの生物学的意義をさらに支持しました。
結論と意義
この研究は、臨床表現型、循環タンパク質、肝組織トランスクリプトミクスを統合し、脂肪変性の動的な機能バイオマーカーを特定し、これらのマーカーが代謝関連の臨床転帰とどのように関連しているかを検証しました。研究は、脂肪変性の早期診断のための潜在的なバイオマーカーを提供するだけでなく、今後のメカニズム研究および治療開発のための重要なリソースを提供しています。
研究のハイライト
多層的な統合研究:臨床表現型、循環タンパク質、肝組織トランスクリプトミクス、肝臓チップモデルを統合し、集団から細胞までの多層的な研究フレームワークを提供しました。
動的な機能バイオマーカーの特定:脂肪変性の動的な機能バイオマーカーを特定し、脂肪変性誘導プロセスにおけるこれらのマーカーの発現変化を検証しました。
空間的および細胞発現パターンの解明:単細胞および空間トランスクリプトミクスを通じて、これらの遺伝子が脂肪変性領域で空間的にどのように発現するかを明らかにし、これらのマーカーの生物学的意義をさらに支持しました。
その他の価値ある情報
研究では、脂肪変性タンパク質スコアが異なる代謝リスク集団においてどのように機能するかも検討し、このスコアが高代謝リスク集団においてより強い関連性を示すことを発見しました。さらに、肝臓チップモデルを用いて、これらのマーカーの細胞特異的発現を検証し、今後のメカニズム研究のための重要な実験的基盤を提供しました。
まとめ
この研究は、多層的な統合手法を通じて、脂肪変性の動的な機能バイオマーカーを特定し、これらのマーカーが代謝関連の臨床転帰とどのように関連しているかを検証しました。研究は、脂肪変性の早期診断のための潜在的なバイオマーカーを提供するだけでなく、今後のメカニズム研究および治療開発のための重要なリソースを提供しています。