新たに診断されたCD22陽性フィラデルフィア染色体陰性B細胞前駆体急性リンパ芽球性白血病の高齢患者におけるイノツズマブオゾガマイシンと低強度化学療法

血液学 腫瘍学 医学
イノツズマブオゾガマイシン 低強度化学療法 急性リンパ芽球性白血病 高齢患者 CD22陽性 フィラデルフィア染色体陰性 B細胞前駆体

学術的背景と問題

急性リンパ性白血病（ALL）は悪性血液疾患であり、特に高齢患者において治療選択肢が限られており、効果も低い。従来の化学療法は高齢患者において長期生存率が低く、通常20%-30%にとどまる。そのため、より効果的で忍容性の高い治療法の探索が臨床研究の焦点となっている。Inotuzumab Ozogamicin（InO）はCD22抗原を標的とする抗体-薬物複合体であり、再発/難治性ALLにおいて顕著な効果を示している。しかし、高齢患者における第一線治療としての応用はまだ十分に検証されていない。

本研究は、InOを低強度化学療法と組み合わせた治療が、新たに診断されたCD22陽性、フィラデルフィア染色体陰性（Ph-）B細胞前駆体ALL（BCP-ALL）の高齢患者における安全性と有効性を評価することを目的としている。研究の主な目標は、患者の1年総生存率（OS）を向上させ、高齢患者における長期効果を探ることである。

研究の出典

本研究は、Patrice Chevallierらを中心に、フランス、フィンランド、チェコ共和国の複数の研究センターの研究者が共同で実施し、欧州成人急性リンパ性白血病ワーキンググループ（EWALL）とフランス成人急性リンパ性白血病研究グループ（GRAALL）が共同で進めた。研究結果は2024年10月17日に『Journal of Clinical Oncology』に掲載された。

研究デザインとプロセス

研究デザイン

EWALL-InO研究は、オープンラベル、多施設共同、前向きII相臨床試験であり、登録番号はNCT03249870。研究には55歳以上で新たに診断されたCD22陽性、Ph- BCP-ALLの患者が含まれた。治療プロトコルは、2つの誘導段階、6つの化学療法強化サイクル、および18ヶ月の維持化学療法から構成される。異系造血幹細胞移植（allo-SCT）は3つの強化サイクルの後に許可された。

治療プロトコル

  1. 前処理段階：患者はコルチコステロイド治療を受けた。
  2. 第一誘導段階：患者はビンクリスチン、デキサメタゾン、および3回のInO注射（1日目0.8 mg/m²、8日目と15日目0.5 mg/m²）を受けた。
  3. 第二誘導段階：患者はシクロホスファミド、デキサメタゾン、および2回のInO注射（1日目と8日目0.5 mg/m²）を受けた。
  4. 強化治療：患者は最大6サイクルの化学療法強化を受けた。
  5. 維持治療：患者は18ヶ月の化学療法維持を受けた。

研究エンドポイント

主要エンドポイントは1年総生存率（OS）であり、副次エンドポイントは誘導期間中の死亡率、血液学的回復、寛解率、微小残存病変（MRD）状態、無イベント生存期間（EFS）、無再発生存期間（RFS）、および累積再発率（CIR）であった。

研究結果

患者の特徴

2017年12月から2022年3月までに、131名の患者が登録され、中央値年齢は68歳であった。男性が47%、女性が53%を占めた。

治療の実現可能性

1名の患者が前処理段階で死亡し、130名の患者が第一誘導治療を受け、120名の患者が第二誘導治療を受けた。第二誘導後、118名の患者が完全寛解（CR）または不完全血小板回復を伴うCR（CRp）に達し、そのうち113名の患者が少なくとも1つの強化治療サイクルを受け、76名の患者が維持治療を開始した。

寛解率とMRD

第一誘導後、88.5%の患者がCR/CRpに達し、71%の患者がMRD1 <10^-3、56%の患者がMRD1 <10^-4であった。第二誘導後、90%の患者がCR/CRpに達し、86%の患者がMRD2 <10^-3、80%の患者がMRD2 <10^-4であった。

生存率

1年OSは73.2%、2年OSは55%であった。1年RFSは66%、2年RFSは50%であった。1年CIRは25%、2年CIRは38%であった。allo-SCTを受けた10名の患者の2年OSとRFSはともに90%であり、再発はなかった。

予後因子

高リスク細胞遺伝学とCD22発現<70%は、より低いOSと関連していた。高リスク細胞遺伝学とMRD2 ≥10^-4は、より低いRFSと高いCIRと関連していた。

安全性

3名の患者が第一誘導期間中に死亡し、2名は多臓器不全、1名は出血が原因であった。第二誘導期間中に死亡した患者はいなかった。最も一般的な3-4級の有害事象は感染と肝機能障害であった。致命的でない肝静脈閉塞症候群（SOS）が1例のみ発生した。

結論

本研究の結果は、InOを低強度化学療法と組み合わせた治療が、高齢CD22陽性、Ph- BCP-ALL患者の第一線治療として顕著な効果と良好な忍容性を持つことを示している。1年OSは73.2%であり、治療関連死亡率は低かった。研究は、InOが高齢ALL患者の第一線治療としての使用を支持し、新しい標準治療法となる可能性を示唆している。

研究のハイライト

  1. 高い寛解率：90%の患者が誘導治療後にCR/CRpに達し、80%の患者がMRD2 <10^-4であった。
  2. 低い毒性：誘導期間中に3名の患者が死亡し、1例の非致命的なSOSが発生した。
  3. 長期生存：1年OSは73.2%、2年OSは55%であり、allo-SCTを受けた患者の2年OSとRFSはともに90%であった。

研究の意義

本研究は、高齢ALL患者に対して新たで効果的かつ忍容性の高い治療法を提供し、患者の生存率と生活の質を大幅に向上させた。研究結果は、InOが高齢ALL患者の第一線治療としての使用を支持し、今後のIII相前向き研究の基盤を築いた。