FUT7およびEXT1遺伝子における新規生殖細胞系列変異と遺伝性多発性外骨腫の関連

背景紹介

遺伝性多発性外骨腫（Hereditary Multiple Exostoses, HME）は、常染色体優性遺伝性の骨疾患であり、多発性の軟骨帽を有する骨腫（osteochondromas）の形成を主な特徴とします。これらの骨腫は、通常、小児の長骨、骨盤、または肩甲骨に発生し、痛み、骨の変形、神経や血管の圧迫、低身長などを引き起こす可能性があります。最も重篤な合併症は、骨腫が軟骨肉腫に悪性化する可能性で、その発生率は約3.9%とされています。HMEの主要な原因遺伝子はEXT1およびEXT2であり、これらの遺伝子はヘパラン硫酸（heparan sulfate）の生合成に関与する糖転移酵素をコードしています。ヘパラン硫酸は、軟骨細胞の分化、骨化、およびアポトーシスにおいて重要な役割を果たします。しかし、すべてのHME症例がEXT1およびEXT2の変異で説明できるわけではなく、他の遺伝子もHMEの発症に関与している可能性が示唆されています。

研究背景と目的

EXT1およびEXT2の変異は広く研究されていますが、HMEの病因メカニズムは完全には解明されていません。特に、一部のHME家族症例ではEXT1およびEXT2の変異が検出されないことから、他の遺伝子がHMEの発症に関与している可能性が示唆されています。本研究では、全エクソームシーケンシング（Whole-Exome Sequencing, WES）および機能実験を通じて、HMEの新たな原因遺伝子とその分子メカニズムを明らかにすることを目的としています。

論文の出典

この研究は、複数の機関からなる研究チームによって行われ、主な著者にはWan Peng、Gao-Fei Liなどが含まれます。研究チームは、広州医科大学附属腫瘍医院、中山大学腫瘍防治センター、華南理工大学などの機関から構成されています。論文は2024年にOncogene誌に掲載され、DOIは10.1038/s41388-024-03254-3です。

研究の流れと結果

1. 全エクソームシーケンシングによるHME関連変異の同定

研究チームは、中国のHME家族に対して全エクソームシーケンシングを行い、2つの新たな生殖細胞系列変異を発見しました：EXT1遺伝子のナンセンス変異（c.204G>A, p.Trp68*）およびFUT7遺伝子のミスセンス変異（c.893T>G, p.Phe298Cys）。これらの変異は、家族内でHME表現型と共分離していました。EXT1変異はタンパク質の切断を引き起こし、重要な糖転移酵素ドメインを欠失させます。一方、FUT7変異はタンパク質の細胞内局在と機能に影響を与えました。

2. 機能実験によるFUT7変異の検証

細胞実験を通じて、研究チームはFUT7変異（p.Phe298Cys）がFUT7タンパク質の細胞内局在に影響を与え、細胞増殖を促進することを明らかにしました。さらに、FUT7変異がp53シグナル経路を抑制することで細胞増殖を促進することも示されました。また、FUT7変異はIL6/STAT3/Slug軸を介してEXT1の発現を抑制し、ユビキチン化関連のプロテアソーム分解経路を通じてEXT1タンパク質の安定性を低下させることが明らかになりました。

3. ゼブラフィッシュモデルによるFUT7とEXT1の機能的な関連の検証

ゼブラフィッシュモデルでは、FUT7とEXT1の同時ノックダウンが重度の軟骨形成不全を引き起こし、これらの遺伝子が軟骨細胞の調節において機能的な関連を持つことが示されました。EXT1またはFUT7の単独ノックダウンではこのような重度の表現型は見られず、これらの遺伝子がHMEの発症において協調的に作用している可能性が示唆されました。

4. FUT7がIL6/STAT3/Slug軸を介してEXT1発現を調節するメカニズム

研究はさらに、FUT7がIL6/STAT3/Slugシグナル経路を介してEXT1発現を調節する分子メカニズムを明らかにしました。FUT7変異（p.Phe298Cys）はIL6の発現を抑制し、STAT3の活性を低下させ、Slugの発現を減少させ、最終的にEXT1の転写を抑制しました。さらに、FUT7変異はユビキチン化経路を介してEXT1タンパク質の分解を促進しました。

結論と意義

本研究は、FUT7遺伝子の生殖細胞系列変異がHMEと関連していることを初めて報告し、FUT7とEXT1がHMEの発症において機能的な関連を持つことを明らかにしました。FUT7変異はEXT1の発現を抑制し、そのタンパク質分解を促進することで、HMEの発症において「第二の打撃」として機能する可能性があります。この発見は、HMEの遺伝的基盤に関する理解を拡大し、将来の治療介入のための新たな標的を提供します。

研究のハイライト

1. 新規変異の発見：FUT7遺伝子の生殖細胞系列変異がHMEと関連していることを初めて報告し、その発症における重要な役割を明らかにしました。
2. 機能メカニズムの解明：FUT7がIL6/STAT3/Slug軸を介してEXT1発現を調節する分子メカニズムを明らかにし、FUT7変異がユビキチン化経路を介してEXT1タンパク質の分解を促進するメカニズムを解明しました。
3. ゼブラフィッシュモデルによる検証：ゼブラフィッシュモデルを用いて、FUT7とEXT1が軟骨形成において協調的に作用することを示し、HMEの発症メカニズムに新たな実験的証拠を提供しました。

研究の価値

本研究の科学的価値は、FUT7とEXT1がHMEの発症において機能的な関連を持つことを明らかにした点にあります。特に、FUT7変異が「第二の打撃」としてHMEの発症に重要な役割を果たす可能性があることが示されました。この発見は、HMEの遺伝診断と治療に新たな視点を提供し、将来的にはFUT7またはEXT1の発現を調節することで新たな治療戦略を開発する可能性があります。

今後の研究方向

本研究は重要な進展を遂げましたが、まだいくつかの課題が残されています。例えば、FUT7とEXT1の正確な遺伝的関連性およびHME発症における具体的なメカニズムについては、さらなる研究が必要です。また、HME発症に関与する可能性のある他のシグナル経路についても、さらなる探求が求められます。