MYCファミリー増幅髄芽腫における分子および臨床的異質性と生存結果との関連：多施設共同研究
MYC/MYCN増幅型髄芽腫の臨床的および生物学的異質性に関する研究
学術的背景
髄芽腫（Medulloblastoma, MB）は小児において最も一般的な悪性脳腫瘍の一つであり、近年治療法が進歩しているにもかかわらず、約30％の患者がこの疾患で死亡し、生存者も長期的な治療関連の合併症に直面することが多い。MYCおよびMYCN遺伝子の増幅は、髄芽腫において最も一般的な発癌遺伝子増幅イベントであり、通常は高リスク（High-Risk, HR）疾患と関連している。しかし、MYC/MYCN増幅型腫瘍の多くは治療に反応しない一方で、一部の患者は長期生存を達成することができる。この異質性により、研究者はMYC/MYCN増幅型髄芽腫内部の臨床的および生物学的差異に注目し、患者により精密な治療戦略を提供することを目指している。
論文の出典
この論文は、Edward C. Schwalbe、Janet C. Lindsey、Marina Danilenkoら、Newcastle UniversityやHeidelberg University Hospitalなど複数の機関の研究者によって共同で執筆され、2024年10月8日にNeuro-Oncology誌に早期公開された。この研究は、Cancer Research UKやThe Brain Tumour Charityなどの機関から資金提供を受けた。
研究の流れ
1. 研究対象とサンプル収集
研究チームは、1600例以上の診断症例から64例のMYC増幅型髄芽腫（MYC-MB）と95例のMYCN増幅型髄芽腫（MYCN-MB）を選別した。これらのサンプルは、UK CCLGとHeidelbergの回顧的コホートから得られ、すべてのサンプルは倫理委員会の承認を得ており、患者の同意も得られている。
2. 分子的および臨床的特徴の分析
研究チームは、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）とDNAメチル化マイクロアレイ技術を用いて、MYCおよびMYCNの増幅状況を検出した。FISHでは、100〜200個の非重複細胞核を検査し、増幅細胞の割合を推定した。メチル化マイクロアレイデータは、Conumeeソフトウェアを使用してコピー数変異（CNV）を分析し、MYC/MYCN増幅の基準を増幅領域が10 Mb未満かつ増幅幅が0.4以上と定義した。
3. 分子グループとサブグループ分析
研究では、Illuminaメチル化マイクロアレイ技術を使用して腫瘍を分子グループに分類し、WNT、SHH、Group 3、Group 4に分けた。SHHサブグループは、特定のメチル化特徴に基づいてさらに細分化された。さらに、大細胞/未分化型（LCA）病理、転移状態（M+）、手術切除範囲（STR）などの臨床病理学的特徴も評価された。
4. ゲノム分析
研究チームは、SNP6マイクロアレイとRNAシーケンシング（RNA-seq）を使用して、染色体不安定性（Chromothripsis）や遺伝子融合イベントを含む腫瘍のゲノム不安定性を分析した。染色体不安定性は、SNP6マイクロアレイのCNVプロファイルから推測され、遺伝子融合はRNA-seqデータから検出され、RT-PCRおよびSangerシーケンシングによって検証された。
5. 生存分析
研究では、無増悪生存期間（PFS）を主要エンドポイントとして使用し、診断から疾患進行までの時間と定義した。Kaplan-Meier曲線とCox比例ハザードモデルを使用して、異なる臨床的および分子的特徴が生存に及ぼす影響を評価した。
主な結果
1. MYC増幅型髄芽腫の異質性
研究によると、ほとんどのMYC-MBはGroup 3（79％）に属し、3歳以上の小児（69％）が多いことがわかった。研究ではさらに、MYC-MBを「典型的」高リスクグループ（82％）と非典型的グループ（18％）に分類した。典型的グループの患者は、どのような治療を受けても5年無増悪生存率はわずか11％であるのに対し、非典型的グループの5年無増悪生存率は61％であった。
2. MYCN増幅型髄芽腫の異質性
MYCN-MBは主にSHHとGroup 4に分布していた。SHH-MYCN-MBの患者は予後が極めて悪く、5年無増悪生存率はわずか20％であるのに対し、Group 4-MYCN-MBの患者の5年無増悪生存率は56％であった。さらに、SHH-MYCN-MBではTP53変異率が高く（63％）、その多くが胚系変異であった。
3. ゲノム不安定性と遺伝子融合
研究では、MYC-MBとMYCN-MBの染色体不安定性と遺伝子融合パターンに顕著な差異があることが明らかになった。MYC-MBの染色体不安定性は主に8番染色体（MYCが位置する）で発生するのに対し、MYCN-MBの染色体不安定性は複数の染色体に及んでいた。さらに、MYC-MBではPVT1遺伝子に関連する遺伝子融合が一般的であり、MYCN-MBではDDX1およびNBAS遺伝子に関連する融合が観察された。
4. リスク層別化と治療提案
研究では、分子グループと臨床的特徴に基づくリスク層別化システムを提案した。典型的MYC-MBとSHH-MYCN-MBは極めて高リスク（VHR）グループと定義され、現在の治療法では効果がなく、新しい治療戦略が緊急に必要とされている。一方、他のMYC/MYCN増幅型腫瘍は、従来のリスク適応治療によって良好な生存率を達成できる可能性がある。
結論と意義
この研究は、MYC/MYCN増幅型髄芽腫の顕著な臨床的および生物学的異質性を明らかにし、臨床診断と治療に重要な参考資料を提供した。分子グループ、サブグループ分析、臨床的特徴を総合的に評価することで、研究チームは高リスク患者群をより正確に識別し、これらの患者に対する新しい治療戦略を開発することができる。さらに、研究では、低頻度の増幅イベントを検出できない場合があるメチル化マイクロアレイに比べて、FISHがMYC/MYCN増幅を検出する上で重要であることを強調している。
研究のハイライト
- 異質性の解明：研究は初めて、MYC/MYCN増幅型髄芽腫内部の臨床的および生物学的異質性を体系的に明らかにし、精密医療の基盤を提供した。
- リスク層別化：研究が提案したリスク層別化システムは、極めて高リスクの患者を効果的に識別し、臨床的意思決定に重要な指針を提供する。
- ゲノム不安定性：研究は、MYC/MYCN増幅型腫瘍の染色体不安定性と遺伝子融合パターンの差異を発見し、その生物学的メカニズムをさらに研究するための手がかりを提供した。
- 治療戦略：研究は、極めて高リスクの患者に対する新しい治療戦略の開発が緊急に必要であることを強調し、将来の臨床試験設計に方向性を示した。
その他の価値ある情報
研究では、MYC-MBとMYCN-MBのゲノム不安定性パターンの差異が、それらの臨床的行動に関連している可能性があることも明らかにした。例えば、MYC-MBの染色体不安定性は主に8番染色体に限定されているのに対し、MYCN-MBは複数の染色体に及んでおり、これが治療反応と予後の差異を説明する可能性がある。
この研究は、MYC/MYCN増幅型髄芽腫の診断と治療に重要な科学的根拠を提供し、将来の研究の方向性を示した。