腫瘍微小環境におけるミトコンドリア転移と免疫逃避メカニズム

学術的背景

腫瘍細胞は、腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment, TME）において、特にT細胞の攻撃から逃れるためにさまざまなメカニズムを利用しています。免疫チェックポイント阻害剤（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）は多くの癌治療で顕著な進展を遂げていますが、多くの患者が治療に反応しないか、一時的な反応しか示しません。研究によると、腫瘍微小環境における代謝再プログラミングと腫瘍浸潤リンパ球（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs）のミトコンドリア機能障害は、抗腫瘍免疫反応を弱めることが示されています。しかし、これらのプロセスの詳細なメカニズムはまだ不明です。本研究は、腫瘍細胞がどのようにミトコンドリア転移を介してTILsの機能に影響を与え、免疫系の攻撃を回避するかを明らかにすることを目的としています。

論文の出典

この論文は、千葉がんセンター研究所、岡山大学、東京大学など、日本の複数の研究機関の科学者チームによって共同で行われました。論文は2024年に『Nature』誌に掲載され、タイトルは「Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment」です。

研究のプロセスと結果

1. ミトコンドリアDNA（mtDNA）変異がTILsと腫瘍細胞で発見される

研究チームはまず、12名の異なる癌患者のTILsのmtDNAをシーケンスし、そのうち5名の患者のTILsにmtDNA変異が存在することを発見しました。さらに分析を行った結果、これらの変異は腫瘍細胞のmtDNA変異と高い一致を示しました。電子顕微鏡による観察では、mtDNA変異を持つTILsと腫瘍細胞のミトコンドリア形態が異常であり、ミトコンドリアのクリステが減少していることが確認されました。一方、野生型mtDNAを持つTILsと腫瘍細胞は正常な形態を示しました。

2. 腫瘍細胞からTILsへのミトコンドリア転移

ミトコンドリア転移の可能性を検証するため、研究者は蛍光標識されたミトコンドリア（mitoDsRed）を腫瘍細胞に導入し、TILsと共培養しました。その結果、腫瘍細胞のミトコンドリアがTILsに転移し、24時間後に転移効率が著しく増加することが確認されました。トンネルナノチューブ（Tunneling Nanotubes, TNTs）と細胞外小胞（Extracellular Vesicles, EVs）の形成を抑制することで、これらの構造が転移プロセスにおいて重要な役割を果たしていることが明らかになりました。特に、200ナノメートル未満のEVsにはミトコンドリアタンパク質が含まれており、EVsがミトコンドリア転移を媒介することが示されました。

3. ミトコンドリアの同質性（Homoplasmy）への置換

研究者はさらに、ミトコンドリア転移後に同質性置換が起こるかどうかを調査しました。単細胞シーケンスとタイムラプスイメージングを通じて、TILs内のミトコンドリアが徐々に腫瘍細胞由来のミトコンドリアに置き換わり、最終的に同質性に達することが確認されました。このプロセスは、腫瘍細胞が生成する活性酸素種（Reactive Oxygen Species, ROS）によって誘導されるミトファジー（Mitophagy）に依存しています。しかし、腫瘍細胞由来のミトコンドリアは、自食抑制分子（例えばUSP30）を保持しているため、自食を回避し、TILs内で生存して既存のミトコンドリアを徐々に置き換えることができます。

4. 変異ミトコンドリアがT細胞機能に及ぼす影響

mtDNA変異を持つTILsは、代謝異常と老化の特徴を示し、膜電位の低下、ROSレベルの上昇、β-ガラクトシダーゼ活性の増加、および老化関連分子（p16やp53など）の発現上昇が観察されました。さらに、これらのTILsのエフェクター機能と記憶形成能力が著しく損なわれ、PD-1とCD69の発現が低下し、細胞死が増加し、中央記憶細胞と長寿命細胞の割合が減少しました。

5. 体内実験による検証

研究者はマウスモデルを用いて、ミトコンドリア転移が抗腫瘍免疫に及ぼす影響を検証しました。その結果、mtDNA変異を持つ腫瘍細胞は、ミトコンドリア転移を介してTILsの機能を損ない、PD-1阻害療法の効果を低下させることが明らかになりました。EVsの放出を抑制することで、この現象を逆転させ、TILsの機能とPD-1阻害療法の効果を回復させることに成功しました。

結論と意義

本研究は、腫瘍細胞がミトコンドリア転移を介して免疫系の攻撃を回避する新たなメカニズムを明らかにしました。具体的には、腫瘍細胞はTNTsとEVsを介して変異を持つミトコンドリアをTILsに転移させ、TILsのミトコンドリア機能障害と免疫反応の低下を引き起こします。この発見は、腫瘍免疫逃避メカニズムの理解を深めるだけでなく、新しい癌免疫療法の開発に潜在的なターゲットを提供します。特に、ミトコンドリア転移の抑制やTILsのミトコンドリア機能の強化は、免疫チェックポイント阻害剤の効果を高める新たな戦略となる可能性があります。

研究のハイライト

1. 新たなメカニズムの発見：腫瘍細胞がミトコンドリア転移を介して免疫系の攻撃を回避するメカニズムを初めて明らかにしました。
2. 臨床的意義：mtDNA変異の存在はPD-1阻害療法の効果と負の相関があり、患者の層別化と治療戦略の最適化に役立ちます。
3. 革新的な手法：蛍光標識ミトコンドリアと単細胞シーケンス技術を用いて、ミトコンドリア転移と置換プロセスを精密に追跡しました。
4. 潜在的な治療ターゲット：USP30などの自食抑制分子の発見は、新しい抗癌薬の開発に方向性を示しました。

その他の価値ある情報

本研究は、ミトコンドリア転移が腫瘍細胞とTILsの間だけでなく、他の細胞タイプ間でも広く起こり得ることを示唆しています。今後の研究では、異なる腫瘍タイプや免疫細胞におけるミトコンドリア転移の役割、およびミトコンドリア機能を調節することで抗腫瘍免疫反応を強化する方法をさらに探求することが期待されます。