癌症免疫学

乳酸-SREBP2信号軸による耐性樹状細胞の成熟および癌進展の促進作用

背景紹介

癌症において、常規樹状細胞（DCs）は抗腫瘍免疫の重要な仲介者です。しかし、癌はDCsを腫瘍微小環境（TME）で無効化するメカニズムを進化させており、これらのメカニズムは完全には理解されていません。本研究はCD63を特異的な表面マーカーとして識別し、成熟した調節性樹状細胞（mregDCs）が腫瘍排出リンパ節に移動し、DC抗原交差提示を抑制すると同時に、補助性T細胞2型（Th2）および調節性T細胞（Tregs）の分化を促進することを明らかにしました。転写および代謝研究は、mregDCsの機能がメバロン酸（MVA）生合成経路およびその主要な転写因子SREBP2に依存していることを示しています。研究は、メラノーマ由来の乳酸が腫瘍DCsにおいてSREBP2を活性化し、mregDCsの形成を促進することを発見しました。DCs特異的な遺伝子サイレンシングおよび薬理学的SREBP2抑制により、抗腫瘍CD8+ T細胞の活性化が促進され、メラノーマの進展が抑制されました。本研究は、乳酸-SREBP2依存性信号軸を通じて、腫瘍がCD63+ mregDCsの発育と機能を促進することを示唆し、この経路がTME中の免疫耐性を克服するための潜在的治療標的であることを提案しています。

出典

この研究は、Michael P. Plebanek、Yue Xue、Y-Van Nguyen、Nicholas C. Devito、Xueying Wang、Alisha Holtzhausen、Georgia M. Beasley、Balamayooran Theivanthiran、およびBrent A. Hanksによって共著され、著者らはそれぞれデューク大学医学校、薬理学・癌生物学部門、デューク癌研究所、ノースカロライナ大学チャペルヒル校ラインバーガー総合癌センター、デューク大学外科学部に所属しています。論文は《Science Immunology》誌に掲載され、発表日は2024年5月10日です。

研究プロセス

樹状細胞群の識別

研究は、単細胞RNAシーケンシング（scRNA-seq）を通じてBrafV600EPten-/-トランスジェニックメラノーママウスモデルにおける樹状細胞（DCs）を分析し、免疫調節およびMVA生合成経路遺伝子が豊富に表現されているDC群を発見しました。細胞は腫瘍排出リンパ節（TDLNs）、非排出リンパ節（NDLNs）および腫瘍非関連リンパ節（対照群）から分離され、蛍光活性細胞分取法（FACS）およびscRNA-seq分析が行われ、CDC1、CDC2およびmregDCs亜群が非監督クラスタリングによって決定されました。mregDCsサブセットは、免疫抑制遺伝子およびSREBP2駆動のMVA生合成経路遺伝子を上方調整しました。

CD63マーカーの同定

研究はさらに、フローサイトメトリーおよび定量リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（qRT-PCR）を通じて、CD63がmregDCsの特異的な表面マーカーであることを確認しました。CD63+ mregDCsはCDC2マーカーCD172aの発現と関連しており、CDC1マーカーXCR1の発現よりも高いことが示されました。フローサイトメトリーによる腫瘍進展過程でのCD63+ mregDCsの発現の定量化では、それがTDLNsで蓄積し、CDC1sの頻度と負の相関関係にあることが発見されました。

免疫調整機能の分析

共培養実験およびフローサイトメトリー解析を通じて、CD63+ mregDCsはCD63- DCsに比べて抗原特異的なCD8+ T細胞反応能力が低下しているが、依然としてSIINFEKLペプチドを直接提示しOT-I T細胞を活性化する能力を持っていることが発見されました。さらに実験では、CD63+ mregDCsが可溶性媒介を通じて隣接するDCsの抗原交差提示を抑制することが示されました。また、CD63+ mregDCsがTh2およびTregの分化に顕著な能力を持っており、IDO1依存性メカニズムを通じてTregの分化を促進することが示されました。

成熟経路および代謝特性

高解像度解析を通じて、研究はmregDCsがmregDC1sおよびmregDC2sに細分され、それぞれCDC1sおよびCDC2sと類似した転写特性を持つことを示しました。CITE-seq解析では、mregDCsがTDLNsおよび腫瘍内の両方で存在し、CDC1またはCDC2の転写状態を持つことが示されました。単細胞エネルギー代謝測定法（SCENITH）を用いた研究では、mregDCsがCDC1sおよびCDC2sに比べて高い脂肪酸酸化（FAO）レベルおよびエネルギー生成能力を示していることが発見されました。さらに、SREBP2の薬理学的処理またはSrebf2遺伝子サイレンシングがmregDCsの増加をもたらし、メラノーマの進展を抑制することが確認されました。

人腫瘍モデルの検証

免疫蛍光顕微鏡およびscRNA-seq分析を通じて、研究は患者のメラノーマの前哨リンパ節組織にCD63+ mregDCsを識別しました。このDC群はコレステロール恒常性遺伝子が豊富に表現されており、空間転写学分析ではCD63+ mregDCsが主にCD4+ T細胞およびTregsに接近して前哨リンパ節組織に分布していることが示されました。

結論

研究は、乳酸-SREBP2信号軸を通じて、腫瘍がCD63+ mregDCsをTME内で生成および機能を推進し、抗原交差提示を抑制しTregsおよびTh2分化を促進して免疫耐性環境を形成することを示しています。SREBP2の薬理学的抑制および遺伝子サイレンシングは、mregDCs依存の免疫逃避を逆転させ、腫瘍進展を抑制する可能性を示しており、この経路が癌免疫治療耐性を克服するための潜在的ターゲットであることを示唆しています。