多発性骨髄腫患者の定量的統合生存予測

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多発性骨髄腫 生存予測 定量モデル 分子予後因子 継続的リスク評価

精密医療 | 多発性骨髄腫患者の定量的総合生存予測：ボルテゾミブ誘導治療、高用量治療および自家造血幹細胞移植に基づく

序論

多発性骨髄腫は、骨髄内にクローン性形質細胞が蓄積する特徴を持つ悪性血液疾患であり、正常な造血及び溶骨性骨病に関連する臨床症状が見られます。多発性骨髄腫患者の予後は高度に多様であり、生存期間は数か月から15年以上にわたる場合があります。臨床実践において、リスク分層は通常、間期蛍光原位ハイブリダイゼーション（iFISH）で検出された高リスク染色体異常と国際ステージングシステム（ISS）を組み合わせて行います。現在広く受け入れられている標準は、血清B2-ミクログロブリン、アルブミン、乳酸脱水素酵素（LDH）および不良な予後染色体異常を含む修正版ISSスコア（R-ISS）です。しかし、既存のリスク予測モデルは患者を高リスク、中高リスク、中低リスク及び低リスクの2～4つのリスクグループに分類するだけであり、これらのグループ分けは個別の生存予測を正確に反映できないことが多いです。したがって、個別の患者の生存確率を正確に定量予測することは、臨床上非常に重要な潜在的応用価値があります。

本研究の目的は、個別の多発性骨髄腫患者の3年及び5年の総生存（OS）確率を評価するための定量予測ツールを開発し、それのリスク区分能力を検証することです。

研究の出典

この研究は、Manuela Hummel、Thomas Hielscher、Martina Emde-Rajaratnam、Hans Salwender、Susanne Beck、Christof Scheid、Uta Bertsch、Hartmut Goldschmidt、Anna Jauch、Jérôme Moreaux、Anja Seckinger及びDirk Hoseらによって共同で行われました。研究は2024年7月10日にJCO Precision Oncology誌に発表されました。

研究の流れ

研究目的と方法

研究の目的は、個別の多発性骨髄腫患者の3年及び5年OS確率を予測するための定量予測ツールを開発することです。研究は以下のステップで構成されています。

  1. 研究対象：

    • 以前未治療で治療を要する多発性骨髄腫患者657名を含む。
    • すべての患者が知情同意書に署名した。
    • 患者はボルテゾミブベースの誘導治療を受け、高用量化学療法および自家造血幹細胞移植（ASCT）を予定。

  2. サンプル処理：

    • 骨髄吸引物からCD138マーカーで表示された形質細胞を分離し、精製する。
    • 精製後の形質細胞にはiFISHと核酸抽出を行い、遺伝子発現プロファイル（GEP）分析を行う。

  3. iFISH分析：

    • 複数の染色体領域の数の変化および転座を検出するプローブを使用。
    • データは既定の方法に従って分析される。

  4. 遺伝子発現分析：

    • 商業化キットを使用してRNAを抽出し、質の管理と定量を行う。
    • Affymetrix U133 2.0 plusアレイを使用してGEP分析を実施。
    • 発現データはArrayExpressに保存。

  5. 統計分析：

    • 患者をトレーニンググループ（n=536）と検証グループ（n=121）に分ける。
    • Cox回帰モデルを使用して予後モデルを構築。
    • 欠測値のある変数は補完される。
    • 漸進変数選択手法を使用してモデルを最適化。
    • Coxモデルを使用して生存確率を推定するノモグラムを構築。

  6. 検証と比較：

    • ノモグラムは外部検証コホートでその区別能力とキャリブレーションを検証。
    • モデルの予測性能をR-ISS、R2-ISSおよびMayo-2022スコアと比較して評価。

実験方法

Cox回帰モデルを用いて確立されたリスク要因を組み合わせ、定量的な総合生存予測ツールを構築しました。これらのリスク要因には、年齢、ISS段階、LDH、クレアチニンレベル、重鎖タイプIgA、del17p13の有無、t(4;14)及び1q21増幅（増幅コピー数）、およびGEPに基づく予後指標（UAMS GEP70スコアやGPI50）が含まれます。

研究結果

主な結果

  1. ノモグラムの構築：

    • トレーニングデータに基づき、Coxモデルが成功裏に3年および5年生存確率を推定するノモグラムを構築しました。
    • 各予測因子には相応のスコアが割り当てられ、患者の総スコアは連続的なOS確率に変換できます。

  2. モデルの検証：

    • ノモグラムは検証データセットにおいて良好な区別能力を示しました（C指数はトレーニンググループで0.76、検証グループで0.75）。
    • ノモグラムの3年生存率予測はR-ISS（p < .001）およびR2-ISS（p < .01）と有意に異なりました。
    • 時間依存性受信者操作特性曲線（AUC）を使用して段階的な効能を検証。

  3. モデルの比較：

    • 連続リスク評価モデルはTGおよびVG内でR-ISSおよびR2-ISSモデルよりも優れた区別能力を示しました。
    • モデルの時間依存性AUC値も既存モデルより明らかに優れています。

  4. キャリブレーション：

    • モデルはトレーニンググループおよび検証グループのデータで良好なキャリブレーション能力を示し、生存確率の予測精度を示しました。

結論と価値

  1. 結論：

    • 本研究はノモグラムに基づく定量的な個別生存予測ツールを開発し、検証しました。
    • 連続リスク評価は分子予後要因を組み合わせたもので、単独のR-ISS、R2-ISSまたはMayo-2022スコアよりも優れています。

  2. 研究意義：

    • 多発性骨髄腫患者のより正確な個別生存予測を実現し、臨床常規のリスク評価ツールとして使用できる。
    • 血清および分子予後要因を統合することで、連続リスク評価はより詳細かつ個別にリスク分層を行うことができます。
    • 分子特性に基づく臨床常規使用を推進し、予後評価の正確性と実用性を向上させる。

  3. 研究のハイライト：

    • 個別多発性骨髄腫患者の生存確率を定量評価する方法を開拓し、個別化治療の意思決定を支援する。
    • 精密医療を実現するために、分子プロファイリング方法の臨床応用の進展を支援する。