胃がんおよび胃食道接合部腺がんにおけるClaudin 18.2の研究報告

背景紹介

胃がんおよび胃食道接合部（G/GEJ）腺がんは、世界的な健康負担となっています。推定では、2020年に新たに発生した胃がんおよび食道がんの症例数は約170万件、関連する死亡者数は130万人に達しました。米国では、2023年に新たに胃がんおよび関連がんの症例が48060件、死亡者数が27250と予測されています。現在、G/GEJ腺がんの治療選択肢は限られており、遠隔転移症例の5年相対生存率は2007年以来約10%にとどまっています。そのため、病気の特性をよりよく理解し、新たな生体マーカーを発見し、診断、管理、および予後に対する臨床および腫瘍関連の影響を理解することが急務です。

Claudin（Claudin、CLDN）ファミリーの膜貫通タンパク質は少なくとも27種類のユニークなタンパク質を含んでおり、正常およびがん組織において独特の発現パターンを示しています。Claudin 18.2（CLDN18.2）は胃粘膜に存在し、胃粘膜細胞が悪性転換するときにもCLDN18.2は保持され、密着結合が損なわれたときに露出し、アクセス可能になります。そのため、CLDN18.2は新興の生体マーカーおよびG/GEJ腺がんの治療ターゲットとして広く注目されています。

研究の出典

本研究論文は、Rebecca Waters、Matheus Sewastjanow-Silva、Kohei Yamashita、Ahmed Abdelhakeem、Kenneth K. Iwata、Diarmuid Moran、Dina Elsouda、Abraham Guerrero、Melissa Pizzi、Ernesto Rosa Vicentini、Namita Shanbhag、Anh Ta、Deyali Chatterjee、およびJaffer A. Ajaniらによって執筆され、第一著者および通信用著者のJaffer A. AjaniはMD Andersonがんセンターで勤務しています。本論文は2024年5月23日に《JCO Precision Oncology》誌に発表され、研究は同センターのバイオバンクのがん患者の組織サンプルを使用して行われました。

研究内容

研究デザインと方法

本研究は回顧的研究として、MD AndersonがんセンターバイオバンクのG/GEJ腺がん患者の組織サンプルを使用し、患者の医療記録から臨床データを抽出しました。研究はMD Andersonがんセンター倫理委員会の承認を受け、良好な臨床および薬物疫学実践、およびすべての適用される連邦、州、地方の法律、規制に従って実施されました。

サンプルは組織学的にG/GEJ腺がんと診断された患者からのもので、ホルマリン固定、パラフィン包埋された完全な組織標本でなければならず、サンプルの提供者は書面によるインフォームドコンセントを提出する必要がありました。10年以上前のものや臨床結果データが提供されていない組織サンプルは除外されました。

免疫組織化学染色法を用いて、304例のG/GEJ腺がん患者の腫瘍組織サンプルについてCLDN18.2の発現を検出し、腫瘍細胞の50%以上または75%以上のCLDN18染色強度が2+または3+であると定義しました。検出結果は2人の病理学者によって独立に評価され、50%以上および75%以上の2つの異なる陽性基準を採用しました。

結果

75%以上の基準に基づくと、すべてのサンプル中CLDN18.2陽性の割合は44.4%で、胃腺がんサンプルの陽性率は51.4%、GEJ腺がんサンプルの陽性率は34.6%でした。一方、50%以上の基準に基づくと、すべてのサンプル中のCLDN18.2陽性の割合は56.3%で、胃腺がんサンプルの陽性率は64.4%、GEJ腺がんサンプルの陽性率は44.9%でした。

各パラメータ（性別、組織タイプ、がんのステージなど）の分析を通じて、CLDN18.2陽性は性別、胃腺がんの組織タイプや特定の腺がん亜型（75%以上の基準）、転移部位や腫瘍グレード（50%以上の基準）と有意な関連があることが分かりました。ただし、50%以上または75%以上の陽性基準を使用しても、CLDN18.2陽性と全体生存率との明確な関連は見られませんでした。

一致した原発および転移腫瘍サンプルのCLDN18.2陽性状態の一致率は73%（75%以上の基準）で、化学療法前後のCLDN18.2陽性状態の一致率は74%でした。

結論と価値

この研究により、CLDN18.2のG/GEJ腺がんにおける陽性発現が生存率と無関係であることが示され、既存の関連データと一致しました。一致サンプル分析に基づき、CLDN18.2は生体マーカーとして70%以上の一致性を示しました。特定の患者および腫瘍の特徴との関連性の発見は、さらなる研究で確認が必要です。

研究はCLDN18.2の生体マーカーおよび治療ターゲットとしての重要性を強調し、将来の研究においてその特定の臨床背景での応用価値を詳しく探ることを提案しています。例えば、Zolbetuximab（抗CLDN18.2抗体）は、CLDN18.2陽性G/GEJ腺がん患者に対する複数のIII相臨床試験で顕著な効果を示し、この治療法の更なる発展と評価の重要性は、将来の研究でさらに確認されるでしょう。

研究のハイライトと革新点

1. 重要な発見：本研究は304例のG/GEJ腺がん患者におけるCLDN18.2の発現状況を詳細に分析し、その陽性発現が腫瘍グレード、転移部位、性別などとの関連を明らかにしました。
2. 生存率との無関係：CLDN18.2は広く注目されていますが、研究はその陽性発現と患者の総生存率に顕著な関連がないことを明確に示しました。
3. 一致性分析：一致サンプル分析を通じて、CLDN18.2が生体マーカーとしての信頼性を確認しました。すなわち、原発および転移腫瘍および化学療法前後の発現一致性はいずれも70%以上です。

本研究は、生体マーカー研究分野において貴重なデータと洞察を提供し、将来のCLDN18.2をターゲットとした精密治療の開発に科学的な根拠を提供しました。