光学ゲノムシーケンシングおよびナノポアシーケンシング技術を用いてリンチ症候群の原因となる39 kbの構造変異を検出

研究背景

リンチ症候群（Lynch Syndrome, LS）は遺伝性のがん症候群で、主にMMR（ミスマッチ修復）遺伝子ファミリーの4つの遺伝子MLH1、MSH2、MSH6、PMS2の病原性生殖系列変異によって引き起こされます。この症候群は、多様ながん種、特に結腸直腸がんと子宮内膜がんのリスクが顕著に増加することを特徴とし、常染色体優性遺伝を示します。既知の変異がある場合、早期発見とがん予防が可能になるため、正確で感度の高い遺伝子検査法が非常に重要です。本研究は、標準的な遗伝子検査で確認できなかったLSの潜在的な病原性変異を発見することを目的としています。

論文の出典

本論文はPål Marius Bjørnstad、Ragnhild Aaløkkenらによって執筆され、これらの著者はオスロ大学病院、ノルウェー科学技術大学、St. Olavs Hospital等の研究機関に所属しています。論文は2023年に「European Journal of Human Genetics」誌に掲載されました。

研究詳細

研究プロセス

従来の免疫組織化学的検査とマイクロサテライト不安定性分析を行った後、研究対象の2つのノルウェーの家系でMSH2遺伝子に病原性変異が存在することが示されました。標準的なエクソンシーケンシングと多重連結プローブ増幅（MLPA）では変異を検出できませんでした。その後、Bionano光学ゲノムマッピング技術を用いてMSH2遺伝子に39 kbの挿入があることを検出しました。Oxford NanoporeのMinIONを用いた全ゲノムシーケンシングにより、挿入の断点と挿入配列を正確に特定しました。この変異は2つの家系に存在し、ノルウェーの同じ地域の他の家系でも発見されたことから、これが創始者イベントである可能性が示唆されました。研究者の知る限り、これらの技術を用いてLSを引き起こす構造変異を診断したのは初めてのことです。

主な結果

研究により、2つの家系が同じ挿入変異を持っていることが明らかになりました。その後のシーケンシングにより、挿入配列が近隣のMSH6遺伝子からの繰り返しであることが明らかになり、Oxford Nanoporeシーケンシングによって正確な挿入点が特定されました。

結論とその意義

光学ゲノムマッピングとナノポアシーケンシングを組み合わせることで、従来の遺伝子検査では発見されなかったMMR遺伝子における新しい構造変異の検出に成功しました。この研究は、標準的な遺伝子検査でLSが確認できない場合に、構造変異の検出を行うことの重要性を強調しています。

研究のハイライト

光学ゲノムマッピングとナノポアシーケンシング技術を初めて使用し、リンチ症候群の原因となる構造変異の検出と診断に成功しました。さらに、この研究は共通の祖先を持つ2つの家系間の関係を明らかにし、この発見は遺伝病理学および人間のゲノム構造変異の理解を深めるのに役立ちます。

補足内容

研究チームは、この成果が遺伝子検査の潜在的な不足を明らかにし、光学ゲノムマッピングやナノポアシーケンシングなどの新技術が構造変異の検出において重要であることを示していると考えています。これらの技術は臨床診断において顕著な応用の可能性を持ち、従来の遺伝子検査で確定診断されていないLS疑いの患者に対して、新たな遺伝子診断法を提供します。