フェニルケトン尿症の成人における高フェニルアラニン曝露後の一過性の脳構造変化

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フェニルケトン尿症 表面ベースの形態計測学 認知 介入 ランダム化比較試験 回復

成人フェニルケトン尿症患者における高フェニルアラニン曝露が脳の構造に与える影響

背景紹介

フェニルケトン尿症（Phenylketonuria，以下PKU）は、フェニルアラニンヒドロキシラーゼの欠乏によりフェニルアラニン（Phe）の血液および脳での濃度が上昇する、まれな遺伝性代謝疾患です。小児期および青年期にPheレベルを厳密に管理しなければ、この疾患は重度の知的障害を引き起こします。早期診断および治療によってこれらの結果を部分的に回避できるものの、早期治療を受けたPKU患者でも、認知機能の微細な変化や脳構造の異常、特に白質（White Matter, WM）の変化が見られることが研究で示されています。しかし、成人PKU患者における高Phe曝露が脳の構造に及ぼす影響については、さらに研究が必要です。

研究の出典

この研究はスイスのベルン大学病院およびベルン大学（Inselspital, Bern University Hospital and University of Bern）の複数の部門が共同で行ったもので、糖尿病、内分泌学、栄養医学および代謝科、支援センターの高度神経画像学部門（SCAN）、およびスイス転換医学と起業医学研究所（Swiss Institute for Translational and Entrepreneurial Medicine, Translational Imaging Center）が参加しています。この研究は、Oxford University PressのBrain誌に発表されました。

研究方法

この研究は二重盲検ランダム化プラセボ対照クロスオーバー試験を用いて、早期治療を受けた成人PKU患者における4週間の高Phe曝露が脳の構造に与える影響を評価し、これらの構造変化と認知機能および代謝パラメータとの関係を調査することを目的としています。具体的な研究の流れは以下の通りです：

  1. 参加者の選択：19歳から48歳の早期治療を受けた古典的PKU患者28名を選び、過去6ヶ月以内に高Phe食を摂取していないこと、研究結果に影響を及ぼす他の病気や薬物を使用していないことなどの除外基準を適用しました。

  2. ランダム化と介入：被験者はランダムに2つのグループに分けられ、一方のグループはまず高Phe介入（1日に1500-3000mgのPhe）を受け、その後プラセボを受けます。もう一方のグループはその逆の順番で実施しました。各介入期間は4週間、中間に4週間の洗脱期間を設けました。

  3. データ収集：4つの時点（介入前および4週間の介入後）でMRIを使用してT1強調画像を取得し、深層学習ツールDL+Directを用いて構造分析を行いました。同時に1Hスペクトロスコピー技術を用いて脳内のPheレベルを測定し、各時点で血液検査によるPhe、チロシン、およびトリプトファンの濃度を測定し、注意力と実行機能の認知パフォーマンスをテストしました。

研究結果

研究から以下の重要な結果が得られました：

  1. Pheレベルの上昇：高Phe介入期間後、血液中のPheレベルが顕著に上昇しました（介入前の873µmol/lから1441µmol/lに）。

  2. 脳構造の変化：プラセボ期間と比較して、高Phe期間後の被験者の皮質厚は60の脳領域のうち17の領域で顕著に減少しました（例: 右側前頭葉および左側舌状回）。同時に、左右の脳白質および脳室の体積が顕著に増大しました。

  3. 認知機能への影響：大多数の皮質厚の変化は認知機能と厳密なFDR補正による関連性を示さなかったものの、全体的な傾向として皮質の薄れが認知機能の低下に関連していることが示されました。

  4. 代謝パラメータと脳構造の関係：血液および脳内のPheレベルは白質体積の増加と顕著に関連しており（rs=0.43-0.51, p≤0.036）、また皮質厚の減少もPheレベルの上昇と関連していました。

結論と意義

この研究は、4週間の高Phe曝露が成人PKU患者において皮質灰質の減少および白質体積の増加を引き起こす重要な証拠を提供しています。しかし、これらの構造変化は洗脱期間後に基線レベルに回復することが示されており、Pheレベルの低下時にはこれらの変化が可逆的である可能性を示唆しています。この発見は、PKU患者におけるPheレベルの管理が脳の健康および認知機能を維持するために重要であることを強調しています。

研究のハイライト

  1. 方法の独自性：はじめてランダム化プラセボ対照クロスオーバー試験設計を用い、高度なMRI分析技術を組み合わせて、高Phe曝露がPKU成人の脳構造に及ぼす短期的影響を科学的に検証しました。

  2. 構造変化の証拠：一時的なものとは見なされるものの、研究は高Phe曝露が皮質灰質の減少および白質体積の増加を引き起こす顕著な脳構造変化を明らかにしました。

  3. 回復力の可能性：Pheレベルの低下後に脳構造変化が回復することが発見され、PKU患者の脳の健康を保護するための新しい治療戦略の開発に希望をもたらしています。

将来の研究方向

将来の研究では、高Phe曝露がPKU患者の長期的な脳および認知機能に与える影響、特にPheレベルを効果的に管理できていない患者に焦点を当てるべきです。さらに、四肢生物キノリン（BH4）などの薬物介入研究も、極低Pheレベルにおける脳構造の変化を理解するのに役立つ可能性があります。