SCN2A相关疾病的失调功能与临床表型扩展谱相关

本文由Anne T. Berg、Christopher H. Thompson、Leah Schust Myers、Erica Anderson、Lindsey Evans、Ariela J. E. Kaiser、Katherine Paltell、Amanda N. Nili、Jean-Marc L. Dekeyser、Tatiana V. Abramova、Gerry Nesbitt、Shawn M. Egan、Carlos G. Vanoye与Alfred L. George Jr.等学者撰写。本文发表于2024年4月23日，发布在《Brain》期刊上。研究由多家机构联合进行，包括Northwestern University Feinberg School of Medicine，FamiliesSCN2A Foundation等。

学术背景

SCN2A基因与编码电压门控钠通道Nav1.2相关。SCN2A基因变异可以导致多种临床表型，如癫痫、自闭症以及多种严重至极端的功能障碍。这些变异的表达存在很大异质性。本文旨在进一步了解这些临床表型与通道功能之间的关系，并通过系统表型分析和功能性评估提供更全面的理解。

研究来源

本文的研究主要由在FamiliesSCN2A Foundation及Channelopathy Associated Epilepsy Research Center Without Walls (CWOW)的支持下进行。研究的进行时间是在2021年4月到11月，这些家长通过基金会的 outreach 项目参与了研究。参与者来自北美、南美洲、欧洲、以色列等地。

研究流程

研究对象与程序

研究共纳入81名患者（36名女性，占44%，中位年龄5.4岁），他们携带独特的SCN2A基因变异，共计69种独特变异。通过FamiliesSCN2A基金会，患者被系统性表型分析，Nav1.2通道功能也被系统评估。

主要程序：

1. 临床表型分类：根据癫痫发作的年龄，将初级表型分为新生儿期发作（个月）、婴儿期发作（1-11个月）和晚发性发作（≥12个月），以及只有自闭症但没有癫痫（ASD/ID）。

2. 功能表现和变异类型评估：

   • 通道功能分析：使用高通量自动膜片钳记录分析导致癫痫的不同致病变异对通道功能的影响。
   • 变异功能评分与分类：根据不同的功能参数将变异功能分为增益（GOF）、损失（LOF）、混合功能和类野生型（WT-like）等类别。

3. 非癫痫表型评估：

   • 运动和沟通能力：基于运动功能分类系统和沟通功能分类系统，评估患者的运动和沟通能力。
   • 其他神经与医疗共病：包括摄入食物的依赖性、脊柱侧弯和皮层视觉障碍（CVI）等。

4. 非癫痫严重度指数：根据严重运动、沟通和手部使用障碍、胃管依赖以及CVI和脊柱侧弯的综合数值，创建一个0至6的严重度指数。

数据分析

使用平均法和修剪因子为5%的层次聚类分析，探索初级表型、变异功能和表型严重度之间的多变量关系。

主要结果

1. 表型严重度与初级表型的关系：

   • 非癫痫严重度与初次发作年龄密切相关（p=0.002）。新生儿发作组的严重程度最高，而自闭症组最低。
   • 各表型组的沟通能力严重受损情况类似，但运动功能与CVI严重损伤在不同组之间差异显著。

2. 变异功能与表型的关系：

   • 新生儿发作组较多出现GOF与混合功能变异。
   • LOF与严重LOF变异在较晚发作组和ASD/ID组更多见。
   • 聚类分析确认了数个组群，包括婴儿期发作与中度LOF、晚发性与混合/类野生型、新生儿发作与GOF或混合功能等群体。

研究结论

本文通过系统性的表型分类与变异功能分析，揭示了SCN2A变异导致的临床特征与不同Nav1.2通道功能之间的复杂关系。它强调了变异类型、发作年龄和非癫痫严重度在SCN2A相关疾病中的重要作用。这些发现对于未来的精准治疗和临床试验对象的选择具有重要的指导价值。

研究亮点

1. 广泛的表型分类与功能评估：首次对SCN2A相关变量功能进行系统化评估，并结合临床表型提供了综合性认识。
2. 临床与变异功能的强关联：明确了初级表型、变异类型与患者不同临床表型之间的密切关系，为未来的个性化治疗提供了有力证据。
3. 广泛参与与高效数据收集：研究通过FamiliesSCN2A Foundation进行招募，通过在线平台进行系统化的数据收集，提高了数据的完整性与真实性。

本文通过深入研究SCN2A变异的功能与临床表型之间的复杂关系，拓展了我们对SCN2A相关疾病的理解，并为未来精准医疗提供了重要的方向指引。这种研究模式显示了基础研究与家长倡导组织合作的重要性，推动了罕见病研究的进步。