基因组学研究揭示双相情感障碍的生物学和表型特征

2025-01-26 Sun
双相情感障碍的基因组学研究背景介绍双相情感障碍（Bipolar Disorder, BD）是一种严重的精神疾病，全球范围内对疾病负担的贡献巨大。尽管双相情感障碍的遗传率高达60-80%，但其遗传基础的大部分仍未明确。过去的研究主要集中在欧洲裔人群中，缺乏对其他族裔的深入探讨。此外，双相情感障碍的异质性（如双相I型和II型）以及患者来源（临床、社区、自我报告）的差异可能导致遗传结构的差异。这些问题促使研究者们开展了迄今为止最大规模的多族裔全基因组关联研究（GWAS），旨在揭示双相情感障碍的遗传架构和生物学基础。
论文来源这篇论文由Kevin S. O’Connell等来自全球多个研究机构的科学家共同完成，主要作者来自奥斯陆大学医院、伦敦大学学院、加州大学洛杉矶分校等知名机构。论文于2024年发表在Nature期刊上，题为《Genomics yields biological and phenotypic insights into bipolar disorder》。
研究流程与结果1. 研究设计与样本收集研究团队对来自欧洲、东亚、非洲裔美国人和拉丁裔的158,036名双相情感障碍患者和2,796,499名对照者进行了多族裔的GWAS荟萃分析。样本来源包括临床、社区和自我报告的数据。研究分为以下几个步骤：
样本分类：根据患者来源（临床、社区、自我报告）和双相情感障碍亚型（I型、II型）对样本进行分类。
GWAS分析：对每个族裔群体分别进行GWAS分析，随后进行多族裔荟萃分析。
精细定位与基因映射：通过精细定位（fine-mapping）和其他基因映射方法，识别与双相情感障碍相关的基因。
遗传相关性分析：计算双相情感障碍与其他精神疾病的遗传相关性。
多基因风险评分（PRS）分析：评估多族裔数据对双相情感障碍风险预测的贡献。
2. 主要结果a) 基因组显著位点的发现在多族裔荟萃分析中，研究团队识别了337个连锁不平衡独立的基因组显著变异，映射到298个位点。与之前的研究相比，这一发现增加了四倍。其中，267个位点是新发现的。东亚族裔中，研究者还发现了一个新的族裔特异性关联位点（rs117130410）。
b) 遗传架构的差异研究发现，不同来源的样本（临床、社区、自我报告）和双相情感障碍亚型（I型、II型）在遗传架构上存在显著差异。例如，临床样本的双相情感障碍遗传率（SNP-h2 = 0.22）高于社区样本（SNP-h2 = 0.05）和自我报告样本（SNP-h2 = 0.08）。此外，双相I型与双相II型的遗传相关性为0.88，表明两者在遗传上有高度重叠，但仍存在差异。
c) 基因功能与细胞类型富集分析通过基因集富集分析，研究者发现与突触功能和转录因子活性相关的基因集显著富集。单细胞RNA测序数据分析显示，前额叶皮层和海马的GABA能中间神经元以及海马锥体神经元在双相情感障碍的病理生理学中起重要作用。此外，研究者还发现肠道内分泌细胞和胰腺δ细胞在双相情感障碍中的潜在作用。
d) 多基因风险评分（PRS）分析多族裔PRS分析显示，排除自我报告数据的多族裔GWAS在预测双相情感障碍风险方面表现更好。特别是在东亚族裔的目标队列中，多族裔PRS的预测能力显著优于仅基于欧洲裔数据的PRS。
3. 结论与意义这项研究通过大规模的多族裔GWAS，揭示了双相情感障碍的复杂遗传架构，并识别了298个与疾病相关的基因组位点。研究不仅扩展了我们对双相情感障碍遗传基础的理解，还为未来的精准医学和药物开发提供了新的方向。特别是，研究强调了GABA能中间神经元、海马锥体神经元以及肠道内分泌细胞在双相情感障碍中的潜在作用，为疾病的生物学机制提供了新的见解。
研究亮点大规模多族裔样本：研究涵盖了欧洲、东亚、非洲裔美国人和拉丁裔的样本，显著提高了双相情感障碍遗传研究的多样性和代表性。
新发现的基因组位点：识别了267个新的双相情感障碍相关位点，极大地扩展了该疾病的遗传图谱。
遗传架构的异质性：揭示了不同来源样本和双相情感障碍亚型在遗传架构上的差异，为未来的亚型特异性研究提供了基础。
细胞类型富集分析：通过单细胞RNA测序数据，识别了GABA能中间神经元和海马锥体神经元在双相情感障碍中的关键作用。
多族裔PRS的改进：多族裔数据显著提高了双相情感障碍风险预测的准确性，特别是在东亚族裔中。
其他有价值的信息研究还发现，双相情感障碍的遗传信号与精神分裂症、抑郁症等其他精神疾病存在显著重叠，提示这些疾病可能共享部分遗传风险因素。此外，研究者还通过药物靶点分析，识别了抗癫痫药物普瑞巴林（pregabalin）和抗精神病药物在双相情感障碍中的潜在治疗作用。
总结这项研究通过大规模的多族裔GWAS和精细的功能分析，为双相情感障碍的遗传和生物学机制提供了深入的见解。研究不仅扩展了我们对疾病遗传基础的理解，还为未来的精准医学和药物开发提供了新的方向。特别是，研究强调了多族裔数据在遗传研究中的重要性，为全球范围内的双相情感障碍研究提供了宝贵的资源。