肿瘤内部抗原信号诱捕CD8+ T细胞限制其耗竭于肿瘤部位
癌症免疫学研究进展：肿瘤内抗原信号诱导CD8+ T细胞衰竭定位于肿瘤部位
研究背景与目的
近年来，免疫治疗在肿瘤治疗中显示出巨大潜力。然而，追踪免疫细胞在接受抗原信号后的行为仍面临挑战。在肿瘤内，抗原信号通常会导致CD8+ T细胞的扩增和功能衰竭，从而影响免疫治疗的效果。CD8+ T细胞衰竭是由表观遗传学（epigenetics）传递的、逐渐增加的永久性低功能状态，能够防止免疫系统的过度反应。现有的研究已经表明，衰竭的CD8+ T细胞通常滞留在肿瘤组织内，但也有研究显示，这些细胞会从肿瘤中逸出。因此，明确调控CD8+ T细胞在肿瘤中驻留和释放的具体因素至关重要。
研究来源
本研究由Munetomo Takahashi及其团队完成，研究团队来自剑桥大学、东京大学等多个研究机构。论文发表于2024年5月24日的《Science Immunology》期刊。
研究方法与流程
研究团队开发了一种新型抗原受体信号报告（AGRSR）小鼠模型，用于在特定时间和位置追踪T细胞对抗原信号的响应。研究流程包含以下步骤： 1. 开发AGRSR小鼠模型：通过在Nur77启动子下驱动红色荧光蛋白（Katushka）和CRE-ERT2重组酶的表达，创建AGRSR小鼠。之后，AGRSR小鼠与Rosa-lox-stop-lox增强黄色荧光蛋白（EYFP）小鼠交配，生成AGRSR-LSL-EYFP小鼠。 2. 体外和体内验证：通过体外刺激和体内转移实验验证Katushka和EYFP的表达依赖于T细胞受体（TCR）信号。 3. YUMMER1.7黑色素瘤模型：在小鼠体内植入YUMMER1.7黑色素瘤细胞，通过肿瘤内和全身抗原信号分别研究CD8+ T细胞的行为。 4. RNA测序分析：对从肿瘤和脾脏中分离的EYFP+ CD8+ T细胞进行单细胞RNA测序和TCR测序，分析抗原信号导致的T细胞分化状态。
主要研究结果
- 肿瘤内抗原信号下的T细胞扩增和衰竭：研究发现，接收到抗原信号的CD8+ T细胞在肿瘤内会发生克隆扩增，并逐渐呈现出衰竭状态，而在脾脏中的这些细胞则保持较高的细胞毒性和较低的衰竭评分。
- 抗原信号对调节性T细胞（Treg）的影响：与CD8+ T细胞不同，Treg细胞在接收到抗原信号后能够从肿瘤中循环出去，而不是被局限在肿瘤内。
- CD8+ T细胞的组织驻留和衰竭：通过单细胞RNA测序和TCR测序，发现抗原信号将CD8+ T细胞困在肿瘤内，导致这些细胞在肿瘤微环境中表现出衰竭和增殖状态，而与同一克隆型的细胞在肿瘤外维持较低的衰竭状态。
- 时间动态随抗原信号的影响：通过仔细分析不同时间点的抗原信号响应，团队发现肿瘤内的CD8+ T细胞随着时间推移变得更加衰竭，而Treg细胞的效应状态会在抗原信号消退后逐渐下降。
研究的科学和应用价值
本研究揭示了肿瘤内抗原信号在调控CD8+ T细胞驻留和衰竭中的关键作用。这一发现不仅深化了我们对肿瘤免疫微环境中T细胞行为的认识，还为改进免疫治疗策略提供了新的视角。通过理解T细胞在肿瘤内驻留的分子机制，科学家们能够开发更有效的免疫疗法，防止T细胞功能衰竭，提升癌症治疗的成功率。
研究的亮点及创新
- AGRSR小鼠模型的开发：该模型能够精准追踪体内T细胞在特定时间和位置受到的抗原信号，为免疫学研究提供了强有力的工具。
- 明确肿瘤内抗原信号对CD8+ T细胞的定位作用：研究突破了以往关于CD8+ T细胞在肿瘤内行为的理解，揭示了抗原信号在细胞驻留和功能衰竭中的关键作用。
- 系统分析T细胞的分化状态：通过单细胞RNA测序和TCR测序，研究详细分析了肿瘤内外抗原信号对T细胞分化和功能的动态影响。
总结
通过AGRSR小鼠模型，研究团队成功揭示了肿瘤内抗原信号诱导CD8+ T细胞驻留和功能衰竭的机制，为免疫治疗提供了新的研究方向和潜在的治疗靶点。这项研究不仅对癌症治疗有重要应用价值，还为进一步探索T细胞在各种疾病中的行为提供了新的研究工具和思路。