肿瘤中丝氨酸的富集通过鞘氨醇介导的c-fos调控促进调节性T细胞积累
科学论文报道
科学领域的发现往往对于理解自然现象和改进实际应用具有重大意义。最近，发表在《Science Immunology》上的一篇研究论文“Serine enrichment in tumors promotes regulatory T cell accumulation through sphinganine-mediated regulation of c-Fos”（2024年4月19号，Sci. Immunol. 9, eadg8817）揭示了肿瘤中丝氨酸丰富对调节性T细胞（Treg cells）积累和抗肿瘤免疫的影响。本文将对该研究的背景、方法、结果和意义进行详细介绍。
研究背景
过往研究表明，T细胞为基础的免疫治疗方法在癌症治疗中具有巨大潜力。然而，由于肿瘤微环境（TME，Tumor Microenvironment）具有免疫抑制特性，现有的免疫疗法效果有限。CD4+调节性T细胞（Treg cells）通过表达转录因子FoxP3，可以抑制抗肿瘤免疫反应。暂时消除Treg细胞可以减少肿瘤生长，因此，理解Treg细胞如何在TME中分化和积累，对解除TME中的免疫抑制，将更有效的免疫疗法带入应用具有重要意义。
TME中的营养物质谱与非癌症组织非常不同。大量证据表明，营养物质谱的变化影响抗肿瘤T细胞反应。因此，需要对TME中的代谢物进行系统性、大规模和无偏的定量研究，以识别免疫抑制代谢物并揭示潜在的代谢途径，从而作为刺激抗肿瘤免疫反应的新靶点。
研究来源
该研究由多位科学家共同完成，其中包括Ma Sicong（施聪）、Roger Sandhoff、Xiu Luo（罗秀）等，涉及的研究机构有中国科学技术大学基础医学院、德国癌症研究中心、南京医科大学生殖医学国家重点实验室等。该研究结果发表在2024年4月19号的《Science Immunology》期刊上。
研究流程
代谢组学分析
研究首先利用Biocrates MXP Quant 500试剂盒对携带B16黑色素瘤、小鼠黑色素瘤和MC-38结直肠肿瘤的小鼠的肿瘤间质液（TIF）和血浆中的630种代谢物进行了测定（图1，a到c）。主要代谢群包括脂肪酸及其相关物质、鞘脂、磷脂等。通过主成分分析（PCA）和热图分析发现，TIF样本中的某些氨基酸、脂质，如鞘脂显著高于血浆样本，提示鞘脂合成代谢途径的底物在TME中富集。
鞘脂合成途径与Treg细胞积累
接下来，研究采用了Treg细胞特异性缺乏Sptlc2的模型小鼠（Sptlc2fl/flFoxp3yfp-cre），以及不含丝氨酸的饮食喂养策略。结果表明，丝氨酸富集通过一种依赖Sptlc2的机制促进了Treg细胞在TME中的积累，抑制丝氨酸或Sptlc2的缺失显著减少了Treg细胞积累。
特定代谢物的作用机制
进一步分析揭示了一种名为鞘氨醇（Sphinganine）的中间代谢物，其可以直接与转录因子c-Fos结合，促进目标基因（例如PDCD1，编码PD-1）的转录，从而增加体外的Treg细胞分化。pd-1是c-Fos 依赖的，并且c-Fos是c-Jun的合作伙伴在pdcd1启动子区域与NFAT1, NFAT2合作影响pd-1蛋白表达。
细胞功能与肿瘤抑制作用
进一步的研究表明，Treg细胞特异性缺失Sptlc2的小鼠其肿瘤生长显著受到抑制。这样的结果展示了Sptlc2在Treg细胞积累和肿瘤免疫抑制中的关键作用。特别是，通过分析c-Fos在肿瘤微环境中的表现，发现它是通过促进PDCD1基因的表达来增加FoxP3的表达，并增强Treg细胞的分化。
研究结果与意义
主要发现
该研究揭示了丝氨酸和棕榈酸在TME中的富集可以通过依赖Sptlc2的鞘脂合成途径，促进Treg细胞在TME中的积累。特别是，Sphinganine作为一种第二信使分子，能够将TME中的外在代谢信息转化为核内信号，从而促进Treg细胞的分化。
科学价值与应用前景
这一发现为理解肿瘤微环境中的免疫抑制机制提供了新的见解，并为未来癌症免疫治疗提供了新靶点。通过调节丝氨酸和鞘脂合成途径，可能会开辟新的免疫治疗方法，从而提升肿瘤治疗的效果。
研究亮点
- 丝氨酸富集和鞘氨醇的发现：明确了丝氨酸与鞘氨醇在TME中通过鞘脂合成路径有效促进Treg细胞的分化积累。
- c-Fos与Treg细胞分化的关系：揭示了c-Fos通过对PDCD1转录的影响，即兴里摆决定了其在Treg细胞相关反应中的重要角色。
- 实验方法的创新：利用多种高通量技术如代谢组学分析、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和CUT&RUN测序等，精确解析了TME中的代谢变化及其对调节免疫功能的影响。
额外信息
该研究也提示了进一步研究的方向，如人类TME中是否存在类似的代谢物富集，以及如何将这些发现转化为临床治疗策略。此外，理解其他相关的丝氨酸代谢途径在TME中的作用，也将是未来研究的重要方向。
通过全面系统的研究，本文为我们理解肿瘤微环境中的复杂代谢和免疫调节提供了宝贵的科学依据。