正交蛋白质组学分析识别3q26 AML中的可药物靶向的PA2G4-MYC轴

2024-06-06 Thu
正交蛋白质组学急性髓系白血病 EVI1 PA2G4 药物靶向组蛋白去乙酰化酶抑制剂
正交蛋白质组学分析识别3q26 AML中的可药物靶向的PA2G4-MYC轴急性髓样白血病（AML）是一种具有高度异质性和侵袭性的恶性肿瘤。尤其是携带3q26染色体异常的AML亚型，其致病机制复杂且缺乏有效的靶向治疗手段。为了应对这一挑战，Matteo Marchesini等人开展了一项旨在揭示3q26 AML中药物靶向潜力的多维蛋白质基因组学分析研究，研究成果发表在《Nature Communications》期刊上。
研究背景在过去二十年里，分子技术的迅速发展极大地改变了急性髓样白血病患者的治疗前景。然而，对于那些具有高度侵袭性、罕见亚型，或是复发性、难治性疾病的患者，临床进展仍然有限。对于这些亚型的AML，特别是那些由异常激活的转录因子驱动的亚型，目前尚无有效的重复性治疗方法。这类转录因子（TFs）长期以来被认为是“不可药物化”的，但近年来的发展为其靶向治疗开辟了新的途径。
3q26异常AML亚型因携带了EVI1/MEECOM基因的过表达而显得尤为致命。这部分患者通常对传统的化疗耐药，且总生存率极低。尽管已有基于小分子、表观遗传学和代谢学的抑制策略在前临床模型中表现出潜力，但EVI1靶向多步优化仍在进行中。
本研究的目标是在3q26 AML中鉴定一种可以药物化的HDACi反应介体，进而深入解析HDACi类药物对EVI1的靶向抑制机制。
研究来源这项研究由Matteo Marchesini、Andrea Gherli、Elisa Simoncini等多位研究人员共同完成，研究单位包括Parma大学等多个科研机构。论文于2024年在《Nature Communications》期刊上发表。
研究流程实验设计与方法研究通过多步骤的小分子筛选和基因表达谱分析，最终结合蛋白质组学分析，系统性地鉴定出了PA2G4-MYC轴在3q26 AML中的重要性。
小分子筛选：
使用约5292种小分子化合物进行筛选，这些化合物包括天然衍生物。
对AML细胞系Molm1和UCSD/AML1进行处理，提取其细胞增殖抑制数据。
基因表达谱分析：
通过RNA干扰技术下调EVI1的表达，从而重新定义EVI1的转录特征。
使用公共数据集（如CMap）识别小分子，选出具有EVI1靶向抑制潜力的化合物。
蛋白质组学分析：
通过快速免疫沉淀及质谱分析（RIME）分离和鉴定EVI1的染色质相关蛋白复合物。
解析PA2G4在EVI1信号传导中的角色。
数据和结果解析研究结果揭示了HDACi类药物对EVI1的强效抑制作用，并进一步确立了PA2G4作为干预靶点的潜力。
小分子筛选结果：
通过筛选发现，HDACi类药物（如AR-42、贝利诺他等）能显著抑制EVI1高表达的AML细胞的增殖。
HDACi在进一步的反筛中也表现出对EVI1高表达AML细胞系的显著效应，指出EVI1对HDACi类药物具有敏感性。
EVI1转录特征识别：
从全基因组表达谱中重新定义了1428个与EVI1相关的基因。
在较大规模的化学及基因扰动数据集中，HDACi类药物多次被识别为与EVI1抑制状态相关的顶级化合物。
蛋白质组学发现：
通过RIME鉴定了与EVI1共转录的蛋白质复合物，其中PA2G4作为一个重要干扰因子出现。
小分子抑制PA2G4后EVI1和MYC蛋白水平显著下降，提示PA2G4在EVI1和MYC信号传导中发挥关键作用。
临床验证研究进一步在3q26 AML患者的骨髓样本及小鼠模型中验证了HDACi类药物的治疗效果。
患者样本测试：
在严重临床条件下，AR-42、贝利诺他、恩替诺他等HDACi类药物在2D和3D模型系统中表现出显著的AML细胞活性抑制作用。
HDACi类药物显著降低了EVI1及其下游目标蛋白的表达，进而激活细胞凋亡。
动物模型测试：
在3q26 pdlx模型中，WS6（一种选择性PA2G4抑制剂）显著抑制了AML细胞的生长。
体内实验表明，WS6通过降低EVI1和MYC的表达来实现肿瘤抑制。
结论及意义科学及应用价值科学价值：
该研究揭示了PA2G4-MYC轴在3q26 AML中的关键角色，为病理机制提供了新的见解。
研究确立了HDACi类药物在EVI1靶向治疗中的潜力，丰富了AML的治疗策略。
应用价值：
鉴定PA2G4为可药物化的靶点，推动了AML的精准治疗。
研究结果支持将HDACi类药物联合治疗应用于3q26 AML患者，为临床治疗提供新的可能性。
研究亮点重要发现：
PA2G4是EVI1和MYC信号传导中的关键调控因子，是研究中首次在3q26 AML中揭示的重要发现。
HDACi类药物在抑制EVI1方面表现出显著效力。
新颖性：
采用了多维度的基因组学和蛋白质组学分析方法，为AML的治疗探索了新的实验和理论框架。
研究结果不仅为AML的治疗带来了新的希望，还为针对其他相关癌症的治疗提供了思路。
研究成果不仅为3q26 AML患者的精准治疗提供了理论依据，还为未来更多相关领域的研究铺平了道路。