罕见的胰腺癌未分化肉瘤亚型的基因组特征

学术背景

胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma，简称PDAC）是最致命的癌症之一，具有早期侵袭和转移的特性。未分化肉瘤癌（Undifferentiated Sarcomatoid Carcinoma，简称USC）是PDAC的一种特别凶险但罕见的亚型，占所有PDAC病例的2%-3%。USC的组织学特征包括缺乏腺体分化和存在间质样梭形细胞。由于其稀少性，USC的基因组景观和肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）未被充分表征，现有信息主要来自个案报告和小样本队列研究。

先前的一些个案报告提示免疫检查点抑制剂可能在USC治疗中有效。相比之下，免疫治疗在PDAC治疗中效果不佳。然而，以往在六名USC患者的队列研究中发现PD-L1和Notch基因表达存在正相关。在其他癌症类型中，Notch表达与免疫检查点抑制的临床响应预测也有相关性，提示可能通过这种方式对USC进行靶向治疗。

研究来源

本研究论文由Erik B. Faber, Harris B. Krause, Khalid Amin, Philip Walker, Peter J. Hosein, Anthony F. Shields, Heinz-Josef Lenz, Ajay Prakash, Sanjay Goel, Matthew Oberley, Giuseppe Malleo, Claudio Luchini, Justin Hwang, Vaia Florou, Ignacio Garrido-Laguna和Emil Lou等多位学者撰写，分别来自University of Minnesota, Caris Life Sciences, University of Miami, Wayne State University, University of Southern California, University of Utah等多个机构。论文于2024年5月9日发表于JCO Precision Oncology期刊。

研究流程与方法

样本及病理评审

研究采用了20例USC样本和5,562例非USC PDAC样本，样本由Caris Life Sciences提交，采样时间为2016年至2022年。这些样本经过认证的胃肠病理学家进行了中心病理评审以确认诊断，使用Halo AP平台进行组织学评估。不符合USC诊断标准的肿瘤被排除，预包含少许未分化成分的USC病例。

基因组测序

对石蜡包埋的肿瘤样本进行微量切割以富集肿瘤部分，使用Illumina公司的NextSeq平台进行靶向592基因面板测序，或使用Same公司技术进行全外显子组测序（Whole-Exome Sequencing, WES）。测序深度覆盖平均500倍，数据分析基于变异频率和扩增子覆盖率来检测变异。

基因变异识别

基因变异由认证的分子遗传学家解读，并按照美国医学遗传学和基因组学学院标准分类。数据指出Pathogenic（致病性）和Likely Pathogenic（可能致病性）变异计为突变，而Benign（良性）、Likely Benign（可能良性）和Variant of Unknown Significance（意义不明确变异）被排除在外。

肿瘤免疫微环境（TME）分析

通过RNA测序数据的Quantiseq算法进行RNA反卷积分析以估算TME中免疫细胞的比例，测定肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）及微卫星不稳定（Microsatellite Instability, MSI）状态。

研究结果

临床与基因突变特点

在20例USC患者中，最常见的突变基因为TP53（95%）、KRAS（84%）及CDKN2A（21%），这些基因在非USC PDAC中也高度突变。KRAS突变中，G12D、G12V、G12R型突变分别占56%、31%、13%。较显著的差异还包括肿瘤抑制基因MSH6（11%）、MLH3（8%）及CTCF（5.3%）等的突变。

免疫检查点标志及治疗靶点

与非USC PDAC相比，USC肿瘤中PD-L1阳性表达显著增加（63% v 16%，p < .001），同时中性粒细胞（8.99% v 5.55%，p = .005）、树突细胞（1.08% v 0.00%，q = 0.022）、以及免疫检查点基因PDCD1LG2（4.6% v 1.3%，q = 0.001）、PDCD1（2.0% v 0.8%，q = 0.060）和HAVCR2（45.9% v 21.7%，q = 0.107）的表达均增加。这些结果建议进一步探索免疫检查点抑制剂在USC肿瘤中的应用。

讨论和结论

本研究是迄今为止对USC肿瘤进行的最大规模分子分析。尽管USC和非USC PDAC在主要驱动基因突变方面相似，但USC肿瘤中显著增加的PD-L1表达及PDCD1LG2基因表达引发了对其免疫靶向治疗潜力的关注。研究还发现USC肿瘤较少B细胞但更多中性粒细胞和M2巨噬细胞，表明其TME可能更具免疫抑制性。

意义和价值

本研究通过详细的基因组分析揭示了USC的独特免疫学特征，提示采用免疫检查点抑制剂治疗这种凶险的PDAC亚型的潜在可能性。尽管USC在临床中的病例数较少，研究中提出的标志和潜在靶点为未来的治疗策略提供了有力依据。进一步研究可以包括比较接受与未接受免疫治疗的USC患者的预后，以及这些患者与非USC PDAC患者间的治疗效果差异。