La transplantation de cellules souches prolonge la durée de vie reproductive des macaques crabiers naturellement vieillissants

Contexte de l’étude

L’ovaire est un organe crucial pour la reproduction et la santé des femmes, responsable de la production des ovocytes et de la sécrétion d’hormones sexuelles. Avec l’âge, la réserve ovarienne diminue progressivement, aboutissant à la ménopause, ce qui entraîne divers problèmes de santé tels que l’ostéoporose, les maladies cardiovasculaires et les maladies neurodégénératives. Bien que l’hormonothérapie substitutive (HRT) soit généralement utilisée pour atténuer les symptômes de la ménopause, son usage prolongé peut entraîner une série de risques pour la santé, tels que l’augmentation du risque de maladie coronarienne, de cancer du sein invasif et d’accident vasculaire cérébral. Ainsi, les scientifiques recherchent une alternative sûre et efficace pour retarder le vieillissement naturel de l’ovaire.

Ces dernières années, la thérapie par cellules souches mésenchymateuses (MSC) a réussi à restaurer la fonction ovarienne des modèles animaux et des femmes souffrant d’insuffisance ovarienne prématurée. Cependant, les recherches existantes se concentrent principalement sur le traitement de l’insuffisance ovarienne précoce, et on manque encore d’études concernant l’effet potentiellement bénéfique d’une transplantation de MSC sur un vieillissement ovarien normal. En outre, la transplantation de MSC allogéniques pourrait être limitée par la provenance des cellules et leur hétérogénéité. Pour cette raison, cette étude introduit un nouveau type de cellules souches — des cellules de type MSC dérivées de cellules souches embryonnaires humaines (appelées cellules M) — et examine leur efficacité et leurs mécanismes dans la réduction du vieillissement ovarien chez des macaques crabiers naturellement vieillissants (Macaca fascicularis).

Sources de l’étude

Cette recherche a été réalisée par une équipe dirigée par Yan Long, Wan Tu et d’autres chercheurs appartenant à différentes institutions scientifiques en Chine, notamment l’Académie chinoise des sciences. L’article a été publié en 2024 dans la revue « Cell Discovery » et présente les résultats les plus récents concernant la transplantation de cellules souches pour retarder le vieillissement ovarien.

Processus de recherche

Analyse de la réserve ovarienne des femmes chinoises

Pour mieux comprendre la réserve ovarienne des femmes chinoises, l’équipe de recherche a effectué une étude morphométrique quantitative sur des échantillons de 28 ovaires prélevés chez 26 femmes chinoises âgées de 35 à 52 ans. Ces échantillons ont été prélevés de manière aléatoire systématiquement, puis coupés en tranches, colorés et scannés pour compter les follicules présents dans les ovaires. Les résultats montrent que, avec l’âge, le nombre de follicules primordiaux diminue significativement, mais qu’il en subsiste une partie ayant un potentiel de développement dans les ovaires en périménopause. En outre, l’étude révèle que le niveau de fibrose ovarienne augmente avec l’âge, réflétant une dégradation de l’environnement microbien des ovaires.

Expérimentation de la transplantation de cellules M

Pour cette recherche, une cohorte de 10 macaques crabiers âgés de 18 à 23 ans a été sélectionnée. Ces singes présentaient des signes de vieillissement périménopausique, tels qu’une irrégularité menstruelle, une diminution du volume ovarien et une réduction des niveaux hormonaux. Les chercheurs ont divisé les singes en deux groupes : un groupe traité (7 singes) et un groupe de contrôle (3 singes). Les singes ont reçu des injections de cellules M ou de solution saline dans leurs ovaires. Pendant les huit mois suivants, les chercheurs ont surveillé étroitement l’état de santé des singes, ainsi que les changements morphologiques des ovaires et de l’utérus, les niveaux hormonaux, et les capacités reproductives.

Au cours de l’expérimentation, des analyses par ultrasons et biochimiques ont été réalisées pour observer les changements morphologiques des ovaires, l’épaisseur de l’endomètre et les niveaux d’œstradiol et de progestérone. Les résultats ont montré que la transplantation de cellules M augmentait significativement le diamètre ovarien et l’épaisseur de l’endomètre, tout en élevant les niveaux d’hormones sexuelles. Après six mois, les niveaux d’œstradiol du groupe traité étaient significativement plus élevés que ceux du groupe de contrôle, et la progestérone restait également élevée dans la majorité des singes traités.

Prolongation de la durée de vie reproductive

Pour vérifier si la transplantation de cellules M avait amélioré la capacité reproductive des singes, les chercheurs ont eu recours à une superovulation et à l’accouplement naturel. Les résultats ont montré qu’aucun ovocyte n’a été obtenu dans le groupe de contrôle, alors que les singes traités ont produit un total de 51 ovocytes, dont une partie a été fécondée et s’est développée jusqu’au stade de blastocyste. De plus, une des femelles du groupe traité a réussi à concevoir naturellement et a donné naissance à un bébé singe en bonne santé, prouvant ainsi l’efficacité de la transplantation des cellules M.

Analyse du transcriptome pour découvrir les mécanismes moléculaires

Pour révéler les mécanismes par lesquels les cellules M restaurent la fonction ovarienne, les chercheurs ont effectué une analyse transcriptomique par séquençage d’ARN à cellule unique (scRNA-seq) des ovaires des singes traités et de ceux du groupe de contrôle. Les résultats ont montré une augmentation de la prolifération des cellules de la granulosa (GCs) et des cellules stromales, ainsi qu’une augmentation de l’activité de la génération de nouveaux vaisseaux sanguins. Parallèlement, les niveaux d’inflammation et de fibrose ont diminué, suggérant une amélioration de l’environnement microbien ovarien.

Des gènes tels que PPARG, PRDX4 et RDX ont été significativement augmentés dans les GCs, étant respectivement impliqués dans l’anti-inflammation, l’anti-oxydation et la prolifération cellulaire. Dans les cellules stromales, des gènes tels que PPARG, NFKB1 et HSF1 ont été activés, favorisant la cicatrisation et la réponse à l’oxygène. Ces résultats étayent les mécanismes moléculaires par lesquels les cellules M améliorent la fonction ovarienne.

Validation in vitro

Pour valider les effets des cellules M in vitro, des cellules KGN vieillissantes (une légère tumeur des cellules de la granulosa humaine) ont été co-cultivées avec des cellules M. Les résultats ont montré que les cellules M réduisaient significativement les dommages oxydatifs et le taux d’apoptose des cellules KGN vieillissantes, tout en augmentant l’expression des gènes PPARG, PRDX4 et RDX, et en réduisant l’expression des marqueurs de vieillissement et des facteurs inflammatoires. Ces résultats indiquent que les cellules M peuvent moduler l’environnement ovarien et réduire le vieillissement cellulaire.

Conclusions de l’étude

Cette étude est la première à démontrer les effets significatifs des cellules M sur le retardement du vieillissement naturel de l’ovaire et l’allongement de la durée de vie reproductive. En utilisant un modèle de macaques crabiers naturellement vieillissants, il a été montré que les cellules M pouvaient significativement atténuer la fibrose et l’inflammation ovarienne, promouvoir le développement des follicules et la sécrétion d’hormones sexuelles, et améliorer la capacité reproductive. Les analyses du transcriptome et les validations fonctionnelles in vitro ont permis d’élucider le rôle crucial des gènes PPARG, PRDX4 et RDX dans l’amélioration de l’environnement ovarien.

Importance et valeur de l’étude

Cette étude apporte une nouvelle perspective sur la thérapie par cellules souches et offre un espoir pour le traitement du vieillissement reproductif féminin. La transplantation de cellules M pourrait devenir une stratégie clé pour retarder le vieillissement ovarien et améliorer la santé des femmes en périménopause. En outre, cette recherche a fourni des informations précieuses sur les mécanismes du vieillissement ovarien, en particulier le rôle de l’environnement cellulaire dans ce processus, offrant ainsi une base solide pour les recherches cliniques futures.

Le succès de la transplantation de cellules MSC offre des perspectives potentielles pour l’amélioration de la santé reproductive féminine et la prolongation de la durée de vie reproductive, contribuant ainsi au développement des technologies des cellules souches dans les domaines du vieillissement et de la médecine régéné