L'architecture de l'expression génique corticale lie le neurodéveloppement sain à l'imagerie, la transcriptomique et la génétique de l'autisme et de la schizophrénie
Le développement neurologique sain et ses liens avec les troubles du spectre autistique et la schizophrénie dans l’imagerie, la transcriptomique et la génétique : une étude des profils d’expression génique du cortex cérébral
Introduction :
Comment l’organisation anatomique et fonctionnelle complexe du cerveau humain émerge-t-elle de l’expression de plus de 20 000 gènes ? Et que se passe-t-il dans les troubles du développement neurologique ? Au cours des dix dernières années, la cartographie transcriptomique pangénomique du cerveau (comme l’Atlas du Cerveau Humain Allen) a suggéré que l’organisation tissulaire du cerveau sain peut dépendre de “programmes” transcriptionnels coordonnés impliquant de nombreux gènes. La première composante principale pourrait représenter un programme transcriptionnel clé du développement neuronal, mais la signification biologique des composantes principales d’ordre supérieur reste obscure.
Auteurs et publication : Cette étude a été réalisée en collaboration par Richard Dyer, Konrad Wagstyl, Jacob Seidlitz et al., et publiée en 2024 dans la revue Nature Neuroscience. Les auteurs sont affiliés à l’Université de Cambridge, au University College de Londres, à l’Université de Pennsylvanie, à l’Université McGill de Montréal, à l’Université Monash, à l’Université Yale et aux Instituts Nationaux de la Santé américains.
Méthodologie :
a) Les chercheurs ont optimisé le traitement des données de l’Atlas du Cerveau Humain Allen en utilisant le plongement par diffusion au lieu de l’analyse en composantes principales, identifiant ainsi trois composantes principales généralisables d’expression génique corticale humaine (C1, C2 et C3).
b) Ils ont trouvé que C1 est liée à la “hiérarchie neuronale” connue, tandis que C2 et C3 s’enrichissent respectivement de gènes liés au métabolisme, à l’épigénétique, à l’immunité et de gènes liés à la plasticité synaptique, à l’apprentissage et à la mémoire.
c) En analysant d’autres ensembles de données (comme le séquençage d’ARN unicellulaire et l’expression génique au cours du développement), les chercheurs ont constaté que C1-C3 représentent des programmes transcriptionnels coordonnés à l’intérieur des cellules, avec des trajectoires développementales différentes au cours de la vie fœtale et infantile.
d) En intégrant les données d’imagerie, d’expression différentielle et d’études d’association pangénomiques, ils ont constaté que les troubles du spectre autistique sont liés à C1/C2, tandis que la schizophrénie est liée à C3.
e) C3 est lié au développement de la substance blanche cérébrale et à l’intelligence, se manifestant chez les patients schizophrènes par des anomalies de connectivité corticale trans-granulaire.
Principales découvertes :
Les profils d’expression génique du cortex cérébral humain comprennent trois composantes principales distinctes (C1, C2 et C3), enrichies dans différents processus biologiques et types cellulaires.
C1, C2 et C3 représentent respectivement les programmes transcriptionnels de la hiérarchie neuronale, de la régulation métabolique et de la plasticité synaptique post-pubertaire.
C1 et C2 émergent tôt au cours du développement embryonnaire et infantile, tandis que C3 ne mûrit progressivement qu’après la puberté.
Les troubles du spectre autistique sont liés à des anomalies développementales de C1/C2, tandis que la schizophrénie est liée à des anomalies de C3.
C3 régit le développement cérébral post-pubertaire, et ses anomalies entraînent des connectivités corticales trans-granulaires anormales chez les patients schizophrènes.
Importance : Cette étude révèle les multiples composantes clés de l’architecture transcriptomique du cerveau humain, clarifiant leur rôle dans le développement cérébral et les pathologies, offrant ainsi une nouvelle perspective sur les mécanismes physiopathologiques des troubles du développement neurologique. Ses découvertes ont une valeur scientifique importante et pourraient ouvrir de nouvelles voies pour le diagnostic précoce et le traitement de ces troubles.