Nouveaux inhibiteurs de l'hélicase WRN ciblant sélectivement les cellules cancéreuses instables aux microsatellites
Dans le domaine actuel du traitement des tumeurs, la médecine de précision continue d’être un sujet de recherche brûlant et une tendance de développement. Avec l’avancement des technologies scientifiques, les chercheurs ont commencé à comprendre plus précisément les caractéristiques des cellules tumorales et leur dépendance à la survie, dans l’espoir de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. En particulier, les stratégies basées sur le principe de létalité synthétique, qui se concentrent sur le développement de médicaments de thérapie ciblée contre les défauts génétiques spécifiques aux tumeurs, représentent un nouvel espoir pour résoudre les problèmes complexes du traitement du cancer. La stratégie de létalité synthétique repose principalement sur les différences moléculaires entre les cellules tumorales et les cellules normales, visant à cibler les mécanismes moléculaires qui sont cruciaux pour la survie des cellules tumorales mais affectent peu les cellules normales, dans le but de tuer sélectivement les cellules tumorales tout en épargnant les cellules normales.
L’instabilité des microsatellites (Microsatellite Instability, MSI) est une caractéristique génétique des tumeurs, courante dans certains cancers avec des défauts de la réparation des mésappariements (Mismatch Repair, MMR), tels que le cancer colorectal, le cancer de l’endomètre et le cancer gastrique. En raison de l’instabilité au niveau de l’ADN génomique dans ces cellules tumorales, leur surface présente de nombreux néoantigènes, les rendant ainsi sensibles aux thérapies immunitaires. Cependant, ces cancers montrent également une résistance aux immunothérapies, en particulier dans les cas de métastases, ce qui rend urgent le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.
La protéine WRN est une enzyme ayant des activités hélicase et exonucléase, jouant un rôle important dans le maintien de l’intégrité génomique. La déficience génétique en WRN conduit au syndrome de Werner, caractérisé par un vieillissement prématuré et un risque accru de cancer. Des études récentes ont révélé une relation de létalité synthétique entre la déficience en WRN et les tumeurs MSI, indiquant que les cellules tumorales MSI dépendent de la fonction désencombrante de WRN pour résoudre le stress de réplication causé par l’expansion des répétitions dinucléotidiques TA. Ce phénomène rend WRN une cible thérapeutique potentielle pour les tumeurs MSI.
Dans cette étude, l’équipe de chercheurs a utilisé la technologie d’édition génétique CRISPR-Cas9 pour cartographier précisément la fonction de la protéine WRN, confirmant la dépendance des cellules MSI à l’activité hélicase de WRN. En sélectionnant une série de composés chimiques susceptibles d’inhiber WRN, ils ont finalement développé un inhibiteur covalent efficace et hautement sélectif de l’hélicase WRN. Ces composés peuvent inhiber spécifiquement la croissance des modèles de cellules MSI, tant in vitro qu’in vivo, en imitant la déficience en WRN, induisant des cassures double-brin de l’ADN et des dommages à l’ADN. Il a été découvert que l’activité des composés est liée à l’expansion des répétitions TA et aux altérations de la voie MMR, confirmant l’efficacité de ces composés dans des échantillons organiques résistants à l’immunothérapie et dans les xénogreffes dérivées de patients (PDX).
Cette recherche a été réalisée conjointement par le Wellcome Sanger Institute à Cambridge, Royaume-Uni, ainsi qu’aux états de Pennsylvanie, Stevenage, Royaume-Uni, Heidelberg, Allemagne, Cambridge, Massachusetts, États-Unis, le Babraham Institute à Cambridge, Royaume-Uni, l’Istituto di Candiolo pour la recherche sur le cancer en Italie, Ideaya Biosciences à South San Francisco, Californie, États-Unis, et l’Institut de recherche sur le cancer des Pays-Bas. Le groupe de recherche était dirigé par le Dr. Gabriele Picco, avec le Dr. Mathew J. Garnett en tant qu’auteur correspondant. Les résultats de cette recherche ont été publiés en 2024 dans la revue « Cancer Discovery ».
Pour résumer la valeur centrale de cette recherche, au niveau scientifique, elle fournit des preuves solides que WRN est une nouvelle cible de traitement pour les cancers MSI ; du point de vue de l’application clinique, elle développe une série d’inhibiteurs d’hélicase WRN efficaces et hautement sélectifs, offrant potentiellement une nouvelle approche de traitement de précision pour les tumeurs MSI. En particulier pour les patients atteints de tumeurs MSI résistantes aux traitements immunitaires actuels, ces nouveaux inhibiteurs d’hélicase WRN pourraient apporter des avancées thérapeutiques spectaculaires.
De plus, le degré d’expansion des répétitions TA et les altérations de la voie MMR mentionnés dans l’étude en tant que biomarqueurs de l’activité des composés sont également significatifs, pouvant aider à identifier les groupes de patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement par inhibiteurs de WRN. Ces découvertes fournissent non seulement des indices importants pour la médecine de précision future pour les tumeurs MSI, mais également des outils et des perspectives nouveaux pour comprendre la biologie de WRN.
Cette étude a une signification profonde pour la communauté scientifique et l’application clinique, non seulement en fournissant une nouvelle direction stratégique pour le traitement des tumeurs MSI mais aussi en fournissant des preuves solides pour l’application ultérieure du concept de létalité synthétique dans le traitement du cancer. Avec l’évaluation continue de ces composés et les essais cliniques potentiels, nous nous rapprochons de l’objectif d’offrir de nouvelles options thérapeutiques aux patients ayant un besoin urgent de nouvelles solutions.