Apparition périnatale d’un déficit en COQ10 mitochondrial dû à un défaut de COQ7, associé à une cardiomyopathie et une obstruction gastro-intestinale

Introduction

Le coenzyme Q10 (CoQ10) est une molécule liposoluble aux propriétés antioxydantes, jouant un rôle clé dans le transfert d’électrons lors de la phosphorylation oxydative mitochondriale. Le déficit en CoQ10 est une maladie métabolique mitochondriale rare, généralement associée à quatre présentations cliniques principales : 1) syndrome néphrotique résistant aux stéroïdes (SRNS) ; 2) encéphalopathie, cardiomyopathie hypertrophique ou dilatée, acidose lactique et tubulopathie ; 3) encéphalopathie néonatale ; 4) syndrome neurologique pur. Les mutations des gènes COQ sont l’une des principales causes du déficit en CoQ10.

Dans la pratique clinique, l’identification et le diagnostic précoces du déficit en CoQ10 sont cruciaux. Non seulement parce qu’une intervention précoce (comme la supplémentation en CoQ10) peut améliorer le pronostic, mais aussi parce que ces déficits impliquent souvent plusieurs systèmes organiques, rendant la condition complexe. Les auteurs de cet article visent à élargir la compréhension clinique et moléculaire existante du spectre des maladies liées à COQ7 en rapportant un cas de déficit en COQ7 avec de nouvelles variantes hétérozygotes.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Ilaria Pettenuzzo, Sara Carli, Ana Sánchez-Cuesta et al., appartenant à diverses institutions médicales et de recherche, dont l’Université de Bologne et l’IRCCS Bologna en Italie. L’article a été publié en ligne le 3 mai 2024 dans le “European Journal of Human Genetics”.

Processus de recherche

Sujets de l’étude

Les sujets de l’étude étaient deux enfants d’une famille consanguine du Bangladesh. Les auteurs ont analysé en détail les manifestations cliniques et les bases moléculaires génétiques de ces deux enfants par séquençage de l’exome entier (WES) et une série d’expériences biochimiques et de biologie moléculaire.

Manifestations cliniques

Le premier patient (P1.A) a présenté des anomalies pendant la grossesse, notamment une augmentation de l’indice d’absorption de l’acide hyaluronique fœtal et des kystes du plexus choroïde bilatéraux. Après la naissance, il a présenté des symptômes multi-organiques, dont une cardiomyopathie hypertrophique, une obstruction intestinale incomplète, une insuffisance rénale et une hypotonie axiale. Le deuxième patient (P1.B) a également présenté une cardiomyopathie et une chloridorrhée intestinale pendant la grossesse. Après la naissance, P1.B n’a pas pu se développer correctement au niveau multi-organique, présentant également une cardiomyopathie, une insuffisance rénale et un retard de développement neurologique.

Méthodes et procédures expérimentales

Extraction d’ADN et séquençage de l’exome entier

L’ADN a été extrait des fibroblastes des patients et l’ADN mitochondrial et génomique a été analysé par technologie de séquençage de nouvelle génération. Le séquençage de l’exome entier (WES) a été réalisé à l’aide du kit Twist Human Core Exome, et l’appel des variants a été effectué avec l’outil GATK.

Biopsie musculaire et analyse ultrastructurale

Une biopsie musculaire a été réalisée chez les patients, et les changements structurels mitochondriaux ont été observés par microscopie électronique à transmission. Les colorations trichrome de Gomori et Oil Red O ont été utilisées pour révéler l’accumulation anormale de lipides dans les tissus.

Détermination de l’activité des complexes de la chaîne respiratoire

L’activité enzymatique des complexes I+III et II+III de la chaîne respiratoire a été mesurée dans l’homogénat musculaire des patients, révélant une perte totale d’activité de ces enzymes.

Analyse de l’expression de l’ARNm et des protéines

L’expression génique et les niveaux protéiques de COQ7 et COQ9 ont été analysés par RT-PCR en temps réel et Western Blot. Le taux de consommation d’oxygène des fibroblastes a été mesuré à l’aide d’un analyseur de flux extracellulaire Seahorse XF24 pour évaluer la fonction respiratoire cellulaire.

Principaux résultats

Mutations génétiques

Le séquençage de l’exome entier a révélé deux mutations hétérozygotes : une insertion/délétion dans l’exon 6 (c.613_617delgccgginscat) entraînant un décalage du cadre de lecture, et une mutation faux-sens dans l’exon 4 (c.403a>g) entraînant une substitution d’acide aminé (p.Met135Val). Ces deux mutations ont été confirmées par analyse de ségrégation familiale, provenant respectivement des parents.

Diminution des niveaux de CoQ10 et de l’activité de la chaîne respiratoire

Une diminution significative des niveaux de CoQ10 a été détectée dans les fibroblastes des patients, ainsi qu’une perte totale d’activité des complexes de la chaîne respiratoire. Les résultats du Western Blot et de l’analyse Seahorse ont montré une augmentation des niveaux de protéines COQ7 et COQ9 dans les cellules des patients, mais une fonction mitochondriale toujours significativement réduite.

Conclusions de l’étude

Grâce à une caractérisation clinique détaillée et une analyse génétique moléculaire, l’équipe de recherche a démontré que les nouvelles mutations hétérozygotes du gène COQ7 sont la cause du déficit en CoQ10 chez les patients. L’article souligne l’importance d’une approche multidisciplinaire pour un diagnostic précoce, ainsi que l’impact positif d’une supplémentation rapide et à haute dose en CoQ10 sur le pronostic des patients.

Signification de l’étude

Cette étude non seulement élargit le spectre des maladies liées au gène COQ7, mais identifie aussi pour la première fois cliniquement les symptômes du déficit mitochondrial en CoQ10 par échographie fœtale précoce. Les résultats de cette étude soulignent l’importance d’un diagnostic précoce et d’un traitement rapide, suggérant qu’un dépistage génétique et métabolique complet devrait être effectué en cas de suspicion de maladie mitochondriale. Cela fournit une référence précieuse pour les recherches et pratiques cliniques futures.

Conclusion

À travers une analyse détaillée des variations du gène COQ7, cet article approfondit non seulement la compréhension du déficit mitochondrial en CoQ10, mais propose également de nouvelles pistes pour l’identification précoce et le traitement de cette maladie. Les résultats de l’étude montrent qu’une échographie détaillée et un dépistage génétique dès la grossesse peuvent significativement améliorer le diagnostic précoce et l’efficacité du traitement, améliorant ainsi le pronostic des patients. Cette découverte aura un impact profond sur les futures pratiques cliniques et recherches connexes.