遺伝性グリコシルホスファチジルイノシトール欠乏症の臨床および遺伝的スペクトル

2024-08-22 Thu
遺伝性グリコシルホスファチジルイノシトール欠乏症多系統障害神経遺伝性疾患分子スペクトル自然史データ
遺伝性糖脂質アンカー欠損症(IGDs)の臨床および遺伝学的スペクトラム研究背景紹介糖脂質アンカー(GPI)経路は、真核生物の多くの重要なタンパク質の翻訳後修飾に不可欠であり、これらの修飾は細胞内シグナル伝達や初期のヒトの神経発生および神経発達に基本的に重要です。しかし、遺伝性GPI欠損症(IGDs)は、稀で、表現型が多様な多系統疾患のグループであり、主にGPIアンカー経路遺伝子の変異によって引き起こされます。現在、24のGPIアンカー経路遺伝子がヒトの神経遺伝病と関連していることが知られていますが、既存の報告は単一の遺伝子に集中しており、全体的なデータが不足しています。さらに、これらの患者の自然歴データも非常に限られています。したがって、本研究は、75家族から83名のIGDs患者の分子スペクトラム、表現型特徴、および自然歴を体系的に分析し、包括的なデータサポートを提供することを目的としています。
論文出典この研究は、University College London、Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust、The Children’s Hospital of Philadelphiaなどの機関からの研究者によって共同で完成され、2024年3月8日の「Brain」誌に掲載されました。
研究方法と実験過程研究設計と患者リクルートこれは、IGDs患者の臨床表現型、分子特性、および自然歴を特徴づけることを目的とした多国籍の後ろ向き観察研究です。研究開始前に各機関から倫理的承認を得て、すべての参加患者から書面によるインフォームドコンセントを得ました。本研究では、国際協力とQueen Square Genomics Reference Networkネットワークを通じてリクルートされた83名の患者を採用し、包含基準には遺伝子確定診断または臨床診断されたIGDで、十分な臨床データがあることが含まれます。
分子検出GPIアンカー経路遺伝子の変異は、次世代全エクソーム配列決定、DNAパネル配列決定、または全ゲノム配列決定によって決定されました。変異の破壊効果はフローサイトメトリーで確認されました。すべての変異はGRCh38/hg38ヒトリファレンスゲノムビルドに基づいて、独立した認定臨床遺伝学専門家によって再解釈されました。
臨床特性評価研究では、電子カルテのレビューを通じて包括的な臨床、生化学、画像、および遺伝データを収集しました。核心的な臨床特徴は、報告された患者の50%以上に現れるものとして定義されました。てんかん患者については、国際てんかん連盟（ILAE）2017基準に基づいて分類されました。
神経画像特徴すべての患者に対して、反転回復構造化フォーマット法（FLAIR）、拡散強調画像（DWI）、磁気共鳴灌流画像（DWI）などの方法を用いて脳MRI画像分析を行いました。
統計分析Kaplan-Meier推定法、スチューデントのt検定、カイ二乗検定またはFisherの正確検定を用いてデータ分析を行いました。遺伝子型と表現型の相関性の探索的分析には、スケーリングされたユークリッド非監視階層クラスタリングを使用しました。
研究結果サンプル集団情報本研究では、75の異なる家族から83名の患者を対象とし、そのうち70名は新たに報告された個体です。これらの患者は異なる民族背景と21の異なる国から来ています。研究で発見された核心的な臨床特徴には、発達遅滞または知的障害（DD/ID、90.4%）、てんかん（83.1%）、低筋緊張（72.3%）、運動症状（63.9%）が含まれます。63.9%の患者が電動または運動失調を示しました。基礎データと一致して、画像データは大多数の患者で脳萎縮、橋萎縮、および脳梁異常を示しました。
遺伝子変異および分子スペクトラム研究では93の独自の変異が同定され、そのうち22は新しい変異でした。分析の結果、変異は遺伝子の一次構造全体に広く分布しており、特定の遺伝子型と表現型の間に有意な関連があることが判明しました。例えば、PIGAおよびPIGT遺伝子型の患者は重度のてんかん症状を示す傾向がある一方、PIGG型の患者はより軽度の臨床表現型を示しました。
画像特徴と臨床相関性画像分析により、これらのIGDs患者の脳萎縮領域がGPIアンカータンパク質遺伝子の領域発現パターンと一致することが明らかになり、これらの遺伝子がこれらの領域の正常な発達に重要な役割を果たしていることを示唆しています。大多数の患者が脳萎縮を示し、特に前頭葉と側頭葉で顕著でした。彼らの橋と小脳の萎縮は前後勾配分布の傾向を示しました。制限拡散は脳幹および深部灰白質核で特に顕著でした。
結論と応用研究は初めて83人の大規模IGDsデータセットを確立し、これらの稀少疾患の疾患メカニズム、表現型多様性、および自然歴に関する新しい洞察を提供しました。研究はまた、IGDsの核心的な臨床および画像特徴を特定し、特定の表現型を持ち、脳MRIで特定の表現を示す患者に対して次世代シーケンシングを行うことで、早期診断を実現することを提案しています。研究結果は臨床管理、モニタリング、および遺伝カウンセリングに重要な意義を持っています。
研究のハイライトこれは現在までに報告された最大のIGDs患者集団です。
IGDsの核心的な臨床および画像特徴を特定しました。
遺伝子型と表現型の新しい関連性を提供し、将来の管理とモニタリングの指針となりました。
IGDsの表現型範囲を、軽度の運動障害と正常認知から痙性四肢麻痺と重度の知的障害まで拡大しました。
研究の重要性と将来の展望本研究は、稀少遺伝病の診断、管理、およびモニタリングに豊富なデータサポートを提供し、その成果はIGDsの病理メカニズムの理解に役立つだけでなく、将来の臨床試験のためのより正確なエンドポイントを設定しました。研究の多国間協力モデルと大規模サンプルサイズは、研究結論の一般性を高め、より広範な臨床応用価値を持たせています。患者とその家族に効果的な遺伝カウンセリングを提供することで、研究がIGDs患者の生活の質を改善することを期待しています。