JAK2/mTOR阻害はTh1/Th17細胞の減少にもかかわらず急性GVHDを予防できず：最終第2相試験結果

2025-01-03 Fri
JAK2/mTOR阻害急性GVHD Th1/Th17細胞同種造血細胞移植臨床試験免疫抑制細胞分化
JAK2/mTOR阻害はTh1/Th17細胞の減少にもかかわらず急性GVHD予防に失敗：第2相試験の最終結果近年、同種異系造血幹細胞移植（AlloHCT）後の急性移植片対宿主病（acute GVHD, aGVHD）予防における全身的免疫抑制療法の役割が注目されています。Th1（ヘルパーT細胞1）およびTh17（ヘルパーT細胞17）はaGVHDの病態において重要な役割を果たすことが示されており、JAK2（Janusキナーゼ2）およびmTOR（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）シグナル経路はこれらのT細胞の分化と機能において重要です。しかし、JAK2阻害がこれらの炎症性経路を調節する可能性があるにもかかわらず、その具体的な効果とメカニズムについては依然として議論が続いています。
注目すべきは、今回*Blood*に掲載された第2相臨床試験で、JAK2阻害剤PacritinibをmTOR阻害剤SirolimusおよびTacrolimus（略してPac/Sir/Tac）と組み合わせた治療の詳細な検討が行われ、Th1/Th17細胞分化の減少における生物学的役割と急性GVHD予防への効果が検証されたことです。この研究は、米国フロリダ州のMoffitt Cancer Centerとミネソタ大学が主導し、Joseph PidalaとShernan G. Holtanらによって実施され、GVHD治療ツールボックスの拡充に新たなデータを提供しました。
背景と研究目的研究チームは、これまでのJAK2シグナルを標的とした治療アプローチの効果が不十分であるという問題を解決するためにこの研究を開始しました。GVHDは、ドナーのT細胞が宿主の抗原（肝臓、消化管、皮膚など）を攻撃することで引き起こされる深刻な免疫反応であり、IL-6（インターロイキン6）、IL-12、IL-23などのサイトカインシグナル伝達がその発症に重要な役割を果たしています。これまでの研究や臨床試験では、IL-6受容体を標的とした治療（例：Tocilizumab）がモデルにおいてTh1およびTh17反応を抑制することが示されましたが、ヒト臨床試験ではその有効性が限定的でした。
この研究の主な目的は以下の通りです：
1. Pac/Sir/Tacが移植後21日目のCD4+ T細胞におけるリン酸化Stat3（pStat3）発現を効果的に減少させるかどうかを検証すること（主要エンドポイント）。
2. 急性GVHDの発症率を低下させるかどうかを検証し、このような標的治療薬が不足している歴史的対照群からの知見を活用すること（副次エンドポイント）。
3. JAK2/STAT3阻害がTh細胞サブセット（Th1、Th17、Treg）の調節にどのような影響を与えるかを詳細に調査すること。
実験と方法この研究は単一アームの第2相試験として設計され、28名の患者がHLA完全一致の同種異系造血幹細胞移植を受けました。研究の焦点は、JAK2選択的阻害剤（Pacritinib）と免疫抑制剤（SirolimusおよびTacrolimus）の併用効果にありました。
主な実験設計：患者背景と選定基準：
対象患者は、急性骨髄性白血病（AML）、骨髄異形成症候群（MDS）、その他の血液悪性疾患を有する個体でした。患者は厳格な臓器機能基準を満たし、重篤な感染症を有さず、完全一致の造血幹細胞移植を受けていることが求められました。
治療と投与スケジュール：
Pacritinibは推奨用量（100mgを1日2回）で移植当日から70日目まで投与され、その後徐々に減量され、100日目に中止されました。SirolimusとTacrolimusの用量は、薬物濃度モニタリングに基づいて調整されました。
エンドポイントと統計手法：
*主要エンドポイント*：21日目のCD4+ T細胞におけるリン酸化Stat3の割合（≤35%）。
*副次エンドポイント*：GVHDのグレードと発症率。
統計分析には、1標本t検定が使用され、GVHD、感染、再発、全生存率の分析にはKaplan-Meier法が用いられました。
研究結果主要エンドポイントの結果：
Pacritinibは、21日目のCD4+ T細胞におけるpStat3の発現割合を有意に減少させ（平均9.62%）、主要な生物学的指標（≤35%）を満たしました。このシグナル抑制効果は、短期間の治療中断（例：化学療法による下痢）の影響を受けず、患者間で安定していました。
Th細胞サブセットの調節：
Pac/Sir/Tacは、21日目にTh1およびTh17細胞数を効果的に減少させ、同時に制御性T細胞（Treg）とTh1/Th17の比率を増加させました。しかし、Tregの絶対数の増加は限定的であり、これは前段階の第1相試験の結果と一致していました。
急性GVHDの発症率：
強力な生物学的抑制作用にもかかわらず、Pac/Sir/Tacは臨床エンドポイントにおいてaGVHD予防を有意に改善せず、100日以内のII-IV度急性GVHDの発症率（46%）は歴史的Sir/Tac対照群（43%）と同等でした。III-IV度の重度GVHDの発症率は18%でした。
長期結果：
慢性GVHDの発症率は24か月時点で45%でした。
再発率は低く、11%でした。
全生存率は24か月時点で71%であり、研究期間中に感染合併症の有意な増加は観察されませんでした。
特別な発見：
実験では、Pac/Sir/TacがAuroraキナーゼA活性に有意な影響を与えなかったことが明らかになりましたが、Auroraキナーゼシグナルは一部のT細胞が免疫抑制を回避するための重要な経路であることが示されています。
研究の意義と限界重要な発見と理論的進展この研究は、Th1およびTh17細胞シグナルの明確な抑制を通じて、GVHD治療のメカニズム研究に重要なデータを提供し、同時にJAK2/STAT3を単独で標的とすることがGVHD発生を十分に防ぐことができないという限界を示しました。
他の標的療法、例えばAuroraキナーゼA阻害剤（Vic-1911）やより広範なJAK1/2阻害剤（例：Ruxolitinib）を組み合わせる必要性が示唆されています。
臨床および実験的限界この研究は、aGVHD予防効果が期待に達しなかったため、早期に患者登録を終了し、サンプルの一般化可能性を制限した可能性があります。
一部の患者は下痢などの副作用により治療を中断し、これが治療遵守率および長期評価能力に影響を与えた可能性があります。
今後の展望この研究は、GVHD予防において画期的な改善をもたらすことはできませんでしたが、体系的な実験を通じてJAK2阻害とmTORシグナル調節の生物学的有効性とその限界を示しました。この多面的な免疫調節の必要性の認識は、将来、Auroraキナーゼ阻害とTh細胞分化調節を組み合わせたより包括的な併用療法を開発し、GVHD予防手段を合理的に最適化し、最終的に移植効果と患者生存率を向上させる必要性を示唆しています。