肝臓アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）活性の完全抑制はマウスの肝がん発生を悪化させる

学術的背景

肝がんは世界で6番目に多いがんであり、がん関連死の3番目の原因でもあります。肝細胞がん（HCC）は最も一般的な原発性肝がんです。近年、B型肝炎（HBV）やC型肝炎（HCV）のワクチンおよび抗ウイルス治療の発展により、肝がんの負担は減少しています。しかし、肥満や関連する脂肪肝疾患（例：代謝機能障害関連脂肪肝疾患、MAFLD）が肝がんの主要なリスク要因となっています。脂肪肝の特徴的な兆候は、肝臓内のトリグリセリドの蓄積です。脂肪は食事から摂取されるか、体内でデノボリポジェネシス（De Novo Lipogenesis, DNL）という過程を通じて合成されます。通常、DNLが肝臓の脂肪に占める割合は3-5%ですが、MAFLD患者では30%に達することがあります。

アセチルCoAカルボキシラーゼ（Acetyl-CoA Carboxylase, ACC）はDNLの鍵となる酵素で、アセチルCoAをマロニルCoAに変換する役割を担っています。マウスでは、細胞質中のACC1がDNLを駆動する主要なアイソタイプであり、ミトコンドリア中のACC2は主に脂肪酸化を阻害します。しかし、ACC2もDNLに寄与することがあり、肝臓特異的なACC1ノックアウトマウスではACC2が部分的に補償することが示されています。したがって、DNLを完全に阻害するためには、ACC1とACC2の両方を抑制する必要があります。ACC1はヒトおよびマウスの肝がんにおいて高度にアップレギュレーションされており、ACC活性の抑制は脂肪肝やがんの治療戦略として注目されています。

しかし、これまでの研究では、ACC活性の抑制が逆に肝がんの発生を悪化させることが明らかになっています。この現象をさらに探るため、研究者らは新しい実験を設計し、ACC1またはACC2の選択的抑制、食事の変更、遺伝子ノックアウトのタイミングの調整など、さまざまな方法を用いてACC抑制が肝がん発生に与える影響をより深く理解しようとしました。

論文の出典

この論文は、Riya Shrestha、Calum S. Vancuylenburg、Martina Berettaらによって共同執筆され、研究チームはオーストラリアのニューサウスウェールズ大学（University of New South Wales）の生物技術および生物分子科学学部に所属しています。論文は2024年にCancer & Metabolism誌に掲載され、タイトルは《Complete inhibition of liver acetyl-CoA carboxylase activity is required to exacerbate liver tumorigenesis in mice treated with diethylnitrosamine》です。

研究のプロセスと結果

1. 研究設計

研究チームは、異なるACC1およびACC2遺伝子ノックアウトの組み合わせを持つ6種類の遺伝子型マウスを設計しました。これらのマウスは生後2週間で発がん剤ジエチルニトロソアミン（Diethylnitrosamine, DEN）を注射され、9週間後にアデノ随伴ウイルス（AAV）を介した遺伝子ノックアウト技術を用いて肝臓特異的にACC遺伝子をノックアウトしました。マウスは実験期間中に通常の食事を与えられ、52週間後に肝臓腫瘍を評価しました。

2. 実験プロセス

• マウスの遺伝子型設計：研究チームは、野生型（WT）、ACC1ノックアウト（A1KO）、ACC2ノックアウト（A2KO）、ACC1ノックアウトかつACC2ヘテロ接合体ノックアウト（A1KO A2Het）、ACC2ノックアウトかつACC1ヘテロ接合体ノックアウト（A1Het A2KO）、およびACC1とACC2のダブルノックアウト（DKO）の6種類の遺伝子型マウスを生成しました。
• DEN誘発肝がんモデル：すべてのマウスは生後2週間でDENを注射され、肝がんを誘発しました。
• ACC遺伝子ノックアウト：9週間後に、AAV8-TBG-Creウイルスを介した遺伝子ノックアウト技術を用いて、肝臓特異的にACC遺伝子をノックアウトしました。
• 腫瘍評価：52週間後に、研究者らはマウスの肝臓腫瘍を詳細に評価し、腫瘍数、腫瘍負担（腫瘍の総体積）、および腫瘍発生率を調べました。

3. 実験結果

• 腫瘍数と負担：野生型マウスと比較して、ACC1およびACC2ダブルノックアウト（DKO）マウスでは肝臓腫瘍数が5.5倍増加し、腫瘍負担は40倍増加しました。すべてのDKOマウスの肝臓には肉眼で確認できる腫瘍が存在しましたが、野生型マウスでは75%のみに腫瘍が確認されました。
• 腫瘍サイズの分布：ほとんどのマウスの腫瘍サイズは0-2.5ミリメートルの範囲でしたが、DKOマウスでは腫瘍数が顕著に増加しました。ただし、腫瘍サイズは他の遺伝子型と同様でした。
• 代謝表現型：ACC1ノックアウトマウスでは、肝臓のトリグリセリドレベルが約40%減少しましたが、血漿トリグリセリド、肝臓コレステロール、および血漿コレステロールレベルは各遺伝子型間で有意な差はありませんでした。
• インスリンレベル：30週間時点で、ACC1ノックアウトマウスのインスリンレベルが顕著に上昇しましたが、他の代謝指標（例：グルコース耐性、インスリン抵抗性など）は各遺伝子型間で有意な差はありませんでした。

4. 結論

研究結果は、ACC1およびACC2活性の完全抑制がDEN誘発肝がん発生を著しく悪化させることを示しました。この現象は食事に依存せず、ACC遺伝子ノックアウトのタイミングが異なる場合でも再現されました。また、ACC1またはACC2の部分的な活性を保持することで腫瘍の悪化を防ぐことができることも明らかになり、ACC活性の部分的な抑制が肝がん治療のより安全な戦略となり得ることが示唆されました。

研究の意義とハイライト

1. 科学的価値

この研究は、ACC抑制が肝がん発生において複雑な役割を果たすことを明らかにしました。ACC抑制は脂肪肝治療において潜在的な効果を示していますが、肝がんモデルではACC活性の完全抑制が逆に腫瘍発生を悪化させることがわかりました。この発見は、より安全なACC阻害剤の開発において重要な指針となります。

2. 応用価値

研究結果は、ACC2を選択的に抑制し、ACC1の部分的な活性を保持することが肝がん治療のより優れた戦略となり得ることを示しています。この発見は、特にACC阻害剤を設計する際に、腫瘍発生への潜在的な影響を考慮する必要があることを示唆しています。

3. 研究のハイライト

• 多遺伝子型設計：研究チームは6種類の異なる遺伝子型マウスを設計し、ACC1およびACC2が肝がん発生に果たす役割を包括的に評価しました。
• 食事と遺伝子ノックアウトタイミングの制御：研究では食事と遺伝子ノックアウトのタイミングを変更し、ACC抑制が肝がん発生を悪化させる現象が異なる条件下でも再現可能であることを確認しました。
• 代謝と腫瘍の関係の詳細な分析：研究では腫瘍発生だけでなく、マウスの代謝表現型を詳細に分析し、ACC抑制が肝臓トリグリセリドレベルに与える影響を明らかにしました。

まとめ

この研究は、体系的な実験設計を通じて、ACC抑制が肝がん発生において複雑な役割を果たすことを明らかにしました。研究結果は、ACC活性の完全抑制が肝がん発生を悪化させる一方で、ACCの部分的な活性を保持することでこの現象を防ぐことができることを示しています。この発見は、特にACC阻害剤を設計する際に、脂肪肝と肝がんに対する異なる影響を考慮する必要があることを示唆しており、今後の肝がん治療に新たな方向性を提供するものです。