転写因子Meis2は、Dlx5と結合し投射ニューロン特異的エンハンサーを活性化することにより、マウス胚発生期間中の投射ニューロンの発生を促進する

この研究は、マウス胚発生過程におけるMeis2転写因子のGABA作動性ニューロン発生・分化への関与メカニズムを探求しました。研究者らはCRISPR/Cas9ノックダウン、単一細胞RNA測定(scRNA-seq)、系統追跡などの技術を総合的に適用し、Meis2が胚基底核の投射ニューロン前駆細胞で高発現し、これらの前駆細胞が外側基底核由来のGABA作動性投射ニューロンに分化するのを促進することを発見しました。

Meis2はDlx5ファミリー転写因子と協調的に作用し、特定のシス制御エレメント(cis-regulatory elements、cREs)に結合して、投射ニューロン分化に関連する遺伝子エンハンサー領域を活性化し、投射ニューロン運命を誘導します。一方、内側基底核領域ではLhx6転写因子の発現がMeis2-Dlx5複合体によるこれらのエンハンサーの活性化を抑制し、GABA作動性インターニューロンの分化を促進しました。

この研究では、レポータープラスミドなどの試験管内実験系を用いて、Meis2とDlx5/Lhx6がGABA作動性ニューロン発生に関連する既知のエンハンサー領域で協調的または拮抗的に作用することを検証しました。Meis2変異体の解析から、知的障害に関連するArg333Lys変異がMeis2とDlx5の協調的活性化能力を大幅に低下させることが分かりました。

胚発生後期では、Meis2のmRNAは基底核のすべての領域に広く存在しますが、その機能活性は主に外側基底核領域に限られており、これは内側基底核におけるLhx6によるMeis2の発現と機能活性の抑制が原因である可能性があります。総じて、本研究はGABA作動性ニューロン運命を決定する新しい分子メカニズムを明らかにしました。つまり、cRE領域を空間選択的に活性化するプロセスがMeis2、Dlx5、Lhx6などの転写因子の相互作用によって精緻に制御されているのです。このメカニズムの異常はMeis2変異に関連するある種の神経発生疾患の原因となる可能性があります。

この研究論文は2024年5月発行の『ネイチャー・ニューロサイエンス』誌第27巻に掲載されました。論文の第一著者はマックス・プランク生物知能研究所とマックス・プランク神経生物学研究所のElena Dvoretskova、May C. Ho、Volker Kittkeで、コミュニケーション著者はChristian Mayerです。