集中治療における主要な心血管手術誘発性代謝再プログラミングの急性腎障害における役割

2025-03-08 Sat
主要な心血管手術代謝メタボロミクスアミノ酸クエン酸回路クエン酸アシルカルニチン急性腎障害
重大心血管手術が誘発する代謝再プログラミングの急性腎障害における役割：メタボロミクス研究学術的背景心血管疾患は世界の死亡原因の主な要因であり、毎年1790万人以上が死亡し、全世界の総死亡者の32%を占めています。疾病負荷の増加に伴い、生涯のうちに外科的介入が必要になる患者は約3分の1に達します。現在、世界中で毎年200万件以上の心臓手術が行われています。心臓手術は心血管の健康において重要な役割を果たしていますが、それに伴う罹病率と死亡率のリスクも非常に高いです。術後回復には通常、宿主の炎症反応が関与しており、心筋虚血、内皮機能障害、および虚血-再灌流損傷がさまざまな程度の臓器機能障害を引き起こします。しかし、術後のストレス反応の分子メカニズムについてはほとんど理解されておらず、これによりエビデンスに基づいた患者予後の改善が困難となっています。
近年、メタボロミクス技術の進歩により、心血管手術後の代謝変化を研究するための新しいツールが提供されました。メタボロミクスは術後の代謝パターンを包括的に特徴付け、手術ストレスや術後臓器機能障害に関連する代謝特性を明らかにすることができます。本研究は、メタボロミクス手法を用いて、重大な心血管手術が誘発する代謝再プログラミングと、術後急性腎障害（acute kidney injury, AKI）における潜在的な役割を探ることを目的としています。
論文の出典本論文はTiago R. Velhoらによって執筆され、ポルトガルのリスボン大学医学部の心臓外科研究ユニットや疾患メカニズム研究センターなど、複数の研究機関から寄稿されました。この論文は2024年にIntensive Care Medicine誌に掲載され、DOIは10.1007/s00134-024-07770-4です。
研究プロセス1. 研究対象者とグループ分け本研究は前向き観察研究であり、重大な心血管手術を受けた53人の患者が含まれています。手術の種類に応じて、患者は次の3つのグループに分けられました。
- CPB群：体外循環（cardiopulmonary bypass, CPB）を使用した心臓手術を受けた患者、計33例。
- 無CPB群：CPBを使用しなかった心臓手術を受けた患者、計10例。
- 血管手術群：重大な血管手術を受けた患者、計10例。
2. サンプル収集と処理手術前、術後6時間、および術後24時間のそれぞれの時点で各患者の末梢血サンプルを採取しました。血清サンプルは遠心分離して取り出し、その後のメタボロミクス分析のために-80°Cで保存されました。
3. メタボロミクス解析非標的メタボロミクス法を採用し、質量分析技術を用いて血清サンプル中の8668の代謝物特性を定量的に分析しました。具体的な手順は以下の通りです。
- サンプル前処理：100 μLの血清に400 μLのメタノール/エタノール混合物（4:1, v/v）を加え、室温で5分間渦巻き振動させ、遠心分離してタンパク質を除去しました。
- 代謝物の分離：親水性相互作用クロマトグラフィー（hydrophilic interaction chromatography, HILIC）および逆相クロマトグラフィー（reversed phase, RP）を用いて代謝物を分離しました。
- 質量分析：高分解能タンデム質量分析（Q-Exactive Focus）で代謝物を検出し、データはCompound Discoverer 3.0ソフトウェアで処理しました。
4. データ解析線形混合効果モデル（linear mixed-effect models）を用いて異なる時点での代謝物の変化を解析し、年齢、性別、およびBMIに基づいて調整を行いました。多重検定補正（Bonferroni法およびBenjamini-Hochberg法）を行い、有意に変化した代謝物をスクリーニングしました。さらに、代謝経路解析および主成分分析（PCA）を行い、異なる手術群の代謝特性を比較しました。
主な結果1. CPB群の代謝特性CPB群では、合計772種の代謝物が3つの時点にわたって有意に変化しました（p < 2.8e-05）。これらの代謝物は主にタンパク質代謝に関連する経路に富んでおり、その中でもグリシンおよびセリン代謝が最も顕著でした。また、CPB群の代謝特性は他の2つのグループと明確に異なり、独自の代謝再プログラミングパターンを示しました。
2. AKI患者の代謝特性CPB群では、42.4%の患者（14例）が術後にAKIを発症し、うち33.3%がステージ1のAKI、9.1%がステージ2のAKIでした。これらの患者の代謝特性は、タンパク質分解代謝が著しく増加していることを示しており、特にバリン、ロイシン、イソロイシンの分解、ならびにTCAサイクル（三羧酸サイクル）の乱れとアシルカルニチンの蓄積が見られました。
3. 代謝物とAKIの関連ロジスティック回帰分析により、術前のO-3-メチルグルタリルカルニチン（O-3-methylglutarylcarnitine）レベルが術後のAKIと有意に関連していることがわかりました（p = 0.035）、そのAKI予測のROC曲線下面積（AUC）は90.7%でした。さらに、術前のクエン酸レベルはAKI患者で有意に上昇していました。
結論本研究は、特にCPBを使用した重大な心血管手術が誘発する顕著な代謝再プログラミング特性を初めて明らかにしました。術後のAKI患者は特定の代謝特性を示し、タンパク質分解代謝の増加、TCAサイクルの乱れ、およびアシルカルニチンの蓄積が見られました。これらの知見は、術後の臓器機能障害（AKIを含む）を減少させるための介入策を設計するための重要な代謝学的根拠を提供します。
研究のハイライト独自の代謝特性：CPB手術が誘発する代謝再プログラミングはタンパク質代謝が中心であり、他の手術タイプとは大きく異なります。
AKIの代謝予測バイオマーカー：術前のO-3-メチルグルタリルカルニチンレベルは術後のAKIの予測バイオマーカーとして使用できます。
代謝経路の乱れ：AKI患者の代謝特性は、TCAサイクルとアシルカルニチン代謝経路が著しく乱れていることを示しており、これらの経路が術後腎障害における潜在的な役割を示唆しています。
研究価値本研究はメタボロミクス的手法を用いて、重大な心血管手術後の代謝変化と術後のAKIとの関連を明らかにしました。これらの知見は、術後の臓器機能障害の分子メカニズムを理解するための新しい視点を提供するだけでなく、代謝に基づく治療戦略を開発するための潜在的な標的を提供します。例えば、アシルカルニチン合成の調節や術前の栄養介入を通じて、心臓手術患者の予後を改善できる可能性があります。