亜鉛-α2-糖タンパク質は、高血圧における腎臓脂質代謝リプログラミングを介した尿中Na+排泄を調節することにより血圧を調節する

2025-03-21 Fri
研究背景高血圧は、世界的に最も一般的で深刻な健康問題の一つであり、その高い有病率は心血管疾患や脳卒中のリスク増加と密接に関連しています。高血圧の病因は複雑で、腎臓、動脈、微小循環、心臓、中枢神経系など複数の臓器やシステムが関与していますが、近年の研究では、アディポカイン（adipokines）が血圧調節において重要な役割を果たすことが明らかになっています。亜鉛-α2-グリコプロテイン（Zinc-alpha2-glycoprotein, ZAG）は、多機能性の糖タンパク質であり、当初はアディポカインとして認識され、主に脂肪細胞から分泌されると考えられていました。しかし、ZAGは他の細胞（例えば上皮細胞）でも発現し、血清やその他の体液中に存在することが分かっています。ZAGは代謝異常に関与することが示されていますが、高血圧における具体的なメカニズムはまだ明確ではありません。
本研究は、ZAGが高血圧においてどのような役割を果たすか、特に腎臓の脂質代謝リプログラミングを調節することで尿中ナトリウム排泄と血圧に影響を与えるメカニズムを探ることを目的としています。この研究を通じて、著者らは高血圧の予防と治療のための新たなターゲットを提供することを目指しています。
論文の出典本論文は、Xiaoxin Zhou、Chunyan Deng、Lin Chen、Lifu Lei、Xiaoliang Wang、Shuo Zheng、Caiyu Chen、Chengfeng Du、Valérie B. Schini-Kerth、およびJian Yangによって共同執筆されました。著者らは、重慶医科大学附属第三医院代謝・心血管疾患研究センターやストラスブール大学生物医学研究センターなど、複数の研究機関に所属しています。論文は2024年9月10日に『Cardiovascular Research』誌にオンライン掲載されました。
研究の流れ1. 血清ZAGレベルと高血圧の関係まず、研究者らは高血圧患者と健康な被験者において血清ZAGレベルを測定しました。その結果、高血圧患者の血清ZAGレベルが有意に低く、朝の尿中ナトリウム排泄量と正の相関があることが示されました。この結果は、ZAGが尿中ナトリウム排泄を調節することで高血圧に関与している可能性を示唆しています。
2. 動物モデルの作成と血圧モニタリングZAGの高血圧における役割をさらに探るため、研究者らはAZGP1遺伝子ノックアウトマウス（AZGP1−/−）を作成し、24時間連続血圧モニタリングと尾カフ法を用いてマウスの血圧を測定しました。その結果、AZGP1−/−マウスの血圧が有意に上昇し、尿中ナトリウム排泄が障害されていることが明らかになりました。この結果は、ZAGの欠失が高血圧を引き起こす可能性を示しています。
3. 腎臓の脂質代謝リプログラミングのメカニズム探索ZAG欠失が高血圧を引き起こすメカニズムを探るため、研究者らはAZGP1−/−マウスの腎臓に対してプロテオミクスおよびメタボロミクスを用いた多層的解析を行いました。その結果、AZGP1ノックアウトにより腎臓の脂質代謝リプログラミングが引き起こされ、特に脂肪酸β-酸化の鍵酵素であるCPT1の活性が低下し、その阻害剤であるマロニルCoAのレベルが上昇していることが明らかになりました。この結果は、ZAG欠失がCPT1活性を抑制することで脂肪酸の蓄積を引き起こし、尿中ナトリウム排泄と血圧に影響を与える可能性を示唆しています。
4. 腎臓特異的ZAGレスキュー実験ZAGが腎臓において果たす役割を検証するため、研究者らはアデノ随伴ウイルス（AAV9）を用いた腎臓特異的ZAGレスキュー実験を行い、AZGP1−/−マウスの腎尿細管にZAGを再発現させました。その結果、ZAGレスキューによりマウスの血圧が有意に低下し、尿中ナトリウム排泄が回復しました。この結果は、ZAGが腎臓において重要な役割を果たすことをさらに裏付けています。
5. NHE阻害剤の効果ZAG欠失が尿中ナトリウム排泄障害を引き起こす具体的なメカニズムを探るため、研究者らはNHE（Na+/H+交換体）阻害剤であるEIPAを使用しました。その結果、EIPA処理によりAZGP1−/−マウスの尿中ナトリウム排泄障害が逆転しましたが、野生型マウスには影響がありませんでした。この結果は、ZAG欠失がNHE活性を増加させることで尿中ナトリウム排泄に影響を与える可能性を示しています。
6. 外因性ZAGタンパク質の効果最後に、研究者らは自然発症高血圧ラット（SHRs）に外因性のZAGタンパク質を注射しました。その結果、ZAGタンパク質はSHRsの血圧を有意に低下させ、尿中ナトリウム排泄を改善しました。この結果は、ZAGが高血圧治療において潜在的な応用価値を持つことをさらに支持しています。
研究結果本研究の主な結果は以下の通りです：
1. 高血圧患者およびSHRsの血清ZAGレベルが有意に低下し、尿中ナトリウム排泄と正の相関があることが示されました。
2. AZGP1−/−マウスは血圧上昇と尿中ナトリウム排泄障害を示しました。
3. AZGP1ノックアウトにより腎臓の脂質代謝リプログラミングが引き起こされ、特にCPT1活性の低下とマロニルCoAレベルの上昇が確認されました。
4. 腎臓特異的ZAGレスキュー実験により、AZGP1−/−マウスの血圧と尿中ナトリウム排泄が回復しました。
5. NHE阻害剤EIPAにより、AZGP1−/−マウスの尿中ナトリウム排泄障害が逆転しました。
6. 外因性ZAGタンパク質はSHRsの血圧を有意に低下させ、尿中ナトリウム排泄を改善しました。
研究結論本研究は、ZAG欠失がマロニルCoAを介してCPT1活性を抑制し、腎臓の脂質代謝リプログラミングを引き起こすことで脂肪酸の蓄積とNHE活性の増加をもたらし、最終的に尿中ナトリウム排泄の減少と高血圧を引き起こすことを明らかにしました。この研究は、ZAGが高血圧において重要な役割を果たすことを示し、高血圧の予防と治療のための新たな潜在的なターゲットを提供しています。
研究のハイライト重要な発見：本研究は初めて、ZAGが腎臓の脂質代謝リプログラミングを調節することで尿中ナトリウム排泄と血圧に影響を与えるメカニズムを明らかにしました。
革新性：多層的解析と腎臓特異的レスキュー実験を通じて、ZAGの高血圧における役割を深く探りました。
応用価値：本研究は、特にZAGをターゲットとした腎臓指向治療戦略を含む、高血圧の予防と治療のための新たな潜在的なターゲットを提供しています。
研究の意義本研究は、ZAGが高血圧において重要な役割を果たすことを明らかにしただけでなく、高血圧の予防と治療のための新たなアプローチを提供しています。ZAGの発現や活性を調節することで、高血圧患者に対してより効果的な治療法を提供する可能性があります。さらに、この研究は他の代謝関連疾患の研究にも新たな視点を提供しています。