乳酸-SREBP2シグナル軸は耐性樹状細胞の成熟を促し、癌の進行を促進する

2024-05-30 Thu
腫瘍の乳酸-SREBP2シグナル経路が耐受性樹状細胞の成熟を駆動し、癌の進展を促進する近年、樹状細胞（dendritic cells, DCs）が抗腫瘍免疫において重要な役割を果たすことが広く認識されています。しかし、多くの癌は完全には理解されていないメカニズムによってDCsの機能を失わせています。この分野で新たに発表された研究論文では、研究者Michael P. Plebanekらが腫瘍微小環境（tumor microenvironment, TME）におけるDCsの機能変化を詳しく調査し、乳酸-SREBP2シグナル軸が樹状細胞の耐受性成熟において重要な役割を果たすことを明らかにしました。本研究はデューク大学癌研究所の複数の部門が協力して行い、2024年5月10日に『Science Immunology』に発表されました。
研究背景樹状細胞は腫瘍抗原を提示し、初期T細胞を活性化する上で中心的な役割を果たします。しかし、現在多くの癌は機能不全のDCsを伴い、これらのDCsは効果的にCD8+ T細胞を活性化できません。増加しつつある研究により、抑制性DCsは抗原交差提示の低下と調節性T細胞（Treg）の分化傾向を示すことが明らかになっています。しかし、これらの抑制性DCsの形成と機能に関するメカニズムはまだ十分に解明されていません。
本研究の目的は、腫瘍微小環境中の乳酸とSREBP2シグナル経路がDCsの耐受性成熟をどのように調節するかを明らかにし、このシグナル経路への介入を通して抑制性DCsの機能を逆転させ、抗腫瘍免疫を強化する新たな戦略を探ることです。
研究方法研究者たちは、単一細胞RNAシーケンシング（scRNA-seq）、単一細胞トランスポザームアクセス可能なクロマチンシーケンシング（scATAC-seq）、蛍光活性化細胞選別（FACS）など、さまざまな先進的な技術を用いました。これらの技術を用いて、腫瘍排出リンパ節（TDLNs）および非排出リンパ節（NDLNs）からのDCsの詳細な遺伝子発現および表現遺伝学的分析を行いました。
研究フロー単一細胞RNAシーケンシング：異なる条件下（腫瘍排出リンパ節、非排出リンパ節、腫瘍に影響を受けないリンパ節）のDCsに対してscRNA-seqを行い、免疫調節分子およびメバロン酸（MVA）経路遺伝子に富む特定のDC集団を同定しました。
未発表のSREBP2標的遺伝子：scATAC-seq技術を用いて、特定のクロマチンアクセス性領域を発見しました。これらの領域はSREBP結合部位に富み、抑制性DC集団に特異的に開いていました。
フローサイトメトリー検証：フローサイトメトリーにより、上記の遺伝子発現特性が特定のDC亜群におけるタンパク質発現レベルで検証されました。
データ分析研究チームは、遺伝子発現特性のヒートマップ表示、遺伝子セット濃縮解析（GSEA）、クロマチンアクセス性軌跡の解析など、さまざまなアルゴリズムおよびツールを用いてデータを分析しました。これらの分析により、乳酸がSREBP2シグナル経路を活性化することでDCsの耐受性成熟を促進するメカニズムが詳細に記述されました。
主な発見CD63+ mregDCs研究者たちは、CD63を独自の表面マーカーとして確立し、成熟した免疫調節特性を持つDCs（mregDCs）と他の通常のDCs（cDCs）を区別できることを明らかにしました。これらのCD63+ mregDCsは腫瘍排出リンパ節に顕著に蓄積し、高度な免疫抑制機能を示しました。
代謝特性研究は、CD63+ mregDCsが脂肪酸酸化（FAO）をエネルギー代謝に依存しており、MVA代謝経路遺伝子の発現が顕著に増加していることを示しました。この代謝特性はこれらのDCsの免疫抑制機能と密接に関連しており、脂肪酸代謝の増加がフェノールピルおよびIDO1活性を促進し、それによってTreg分化を促進しました。
乳酸-SREBP2シグナル軸実験を通じて、乳酸が酸性条件（pH 6.8）でSREBP2を活性化し、一連のMVA経路遺伝子の発現を増加させることが証明されました。この発見はさらに、乳酸がTMEにおいてSREBP2シグナル経路を通じてmregDCs発展を促進するメカニズムを支持しました。
介入戦略チームは、遺伝子ノックダウンおよび薬理学的方法でSREBP2を抑制することにより、CD8+ T細胞の抗腫瘍活性を著しく強化し、メラノーマの進展を抑制できました。たとえば、SREBP抑制剤Fatostatinを使用することで、CD63+ mregDCsの割合を減少させ、腫瘍浸潤CD8+ T細胞の数を増加させることができ、腫瘍成長を抑制しました。
研究の意義本研究は、乳酸-SREBP2シグナル経路が樹状細胞の免疫抑制性成熟において重要な役割を果たすことを明らかにし、腫瘍がどのように代謝経路を通じて免疫監視機能を逃れるかについての理解を深めました。このシグナル軸を標的とすることで、腫瘍誘導の免疫耐性を効果的に逆転させ、免疫治療の効果を高める新たな方法とターゲットを提供しました。
研究のハイライトCD63 mregDC Marker: CD63を特異的マーカーとして同定し、免疫調節機能を持つ樹状細胞を識別および分離するのに役立ちます。
Metabolic Pathways: mregDCsの脂肪酸酸化およびメバロン酸経路における特異な代謝特性を明らかにしました。
Lactate-SREBP2 Axis: 乳酸がSREBP2シグナル経路を活性化してmregDCsの成熟において重要な役割を果たすことを初めて明らかにし、乳酸がTMEにおいて免疫調節するメカニズムを示しました。
Therapeutic Targeting: SREBP2を標的とすることで、mregDCsの免疫抑制機能を顕著に抑制し、抗腫瘍免疫応答を強化することができます。
この研究結果は、腫瘍微小環境における代謝シグナル経路が免疫細胞機能を調節する上での重要性を強調し、将来の代謝経路を介したDCs免疫機能の治療介入戦略に対する理論的および実験的な支持を提供します。