リフィルセ（Lifileucel）の免疫チェックポイント阻害剤耐性の進行性非小細胞肺がん患者への応用

本文は、Adam J. Schoenfeld氏および多数のトップ学者が共同執筆し、『Cancer Discovery』誌の2024年版に掲載されたものであり、多施設での第II相臨床試験に基づいています。本研究は、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）耐性の転移性非小細胞肺がん（mNSCLC）患者におけるリフィルセ（Lifileucel、LN-145）という自己腫瘍浸潤リンパ球（TIL）単独療法の有効性と安全性を評価することを目的としています。

背景紹介

近年、免疫治療、特に免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は進行性非小細胞肺がん（NSCLC）の治療において顕著な効果を示しています。しかし、一部の患者はICIに耐性を示し、その中にはPD-L1（プログラムされた細胞死リガンド1）陰性、低腫瘍変異負荷（TMB）、およびSTK11変異を持つ腫瘍があります。これらの患者に対する有効な代替治療法は現在のところ存在せず、新たな治療戦略として自己TIL細胞治療法の探索が非常に重要です。

自己TIL細胞治療法は、患者自身の免疫細胞を利用して腫瘍と戦う治療法であり、最初に悪性黒色腫の患者で良い効果が示されました。非小細胞肺がんではこの治療法の有用性は十分に検証されていません。本研究は、ICI療法が効かなくなったmNSCLC患者に対する自己TIL細胞治療法の応用を検証することを目的としています。

研究方法とプロセス

研究デザインと参加者

本研究は2019年1月から2021年1月の間に実施され、過去に治療歴のある39人のmNSCLC患者が参加しました。すべての患者で腫瘍組織が切除され、そのうち28人が製造基準を満たすリフィルセ（Lifileucel）細胞治療を受けました。これらの患者の平均年齢は61歳で、体力状態が良好な（ECOG-PS 0または1）者が含まれていました。

腫瘍組織の取得とTIL細胞の調製

患者は腫瘍組織の切除手術を受け、通常は肺の切除が行われました。切除された腫瘍組織は統一されたGMP（適正製造規範）施設に送られ、TIL細胞の体外拡大が行われました。治療一端には約22日を要しました。患者はその後、準備的低毒性化学療法（NMA-LD）を受け、続いて一回のTIL細胞注入が行われました。

治療の実施と安全性

治療過程で手術に関連する制御不能な不良事象は発生しませんでした。化学療法による主な副作用は白血球減少、血小板減少などであり、大部分は2週間以内に回復しました。治療を受けた28人の患者のうち、2人が治療関連の不良事象で死亡しました。

有効性の評価

有効性の評価にはRECIST v1.1（実体腫瘍反応評価基準）が用いられ、主な観察指標は客観的反応率（ORR）と無増悪生存期間（PFS）でした。2022年2月22日までのデータ分析では、治療の客観的反応率は21.4%であり、そのうち完全反応（CR）1名、部分反応（PR）5名が含まれていました。一部の患者は初回評価で腫瘍負荷の減少が見られました。

研究結果

安全性

研究結果は、すべての患者が3級または4級の血液学的異常を示し、白血球、血小板、およびヘモグロビンレベルの顕著な低下が見られました。多くの副作用は治療後2週間以内に正常に回復しました。2人の患者が治療関連の不良事象で死亡しました。

有効性

28人の患者のうち、治療の客観的反応率は21.4%でした。そのうち1人の患者が6.4ヶ月時点で完全代謝反応（CR）を示し、5人の患者が部分反応（PR）を示しました。これらの反応はPD-L1陰性、低TMB、およびSTK11変異を持つ腫瘍に対する反応を含んでおり、TIL細胞療法がこれらの免疫治療耐性患者における潜在的効果を示しました。

この研究はまた、TIL細胞療法がさまざまな腫瘍組織（肺、肝臓、リンパ節など）で成功裏に調製および応用できることを示し、その広範な適用可能性を明らかにしました。

重要な発見と議論

これは、多施設の第II相臨床試験でICI治療を受けた後に病状が進行したmNSCLC患者に対する一回の集中製造による自己TIL細胞療法が実行可能かつ有効であることを証明した初の研究です。患者の多くが肝臓および/または脳転移を含む深刻な状況でしたが、リフィルセ（Lifileucel）は依然として良好な効果を示しました。

研究結果は、リフィルセが従来ICIに対して感受性が低いとされる腫瘍に対しても良好な効果を示したものの、その潜在メカニズム、特にTIL細胞療法と免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の併用効果についてのさらなる研究が必要です。

結論

本研究は、ICI治療後に病状が進行したmNSCLC患者において自己TIL細胞療法が実行可能かつ効果的であることを初めて証明し、これらの患者にとってTIL細胞療法が潜在的な治療選択肢である可能性を提案しました。TIL療法のさまざまな腫瘍タイプへの応用を探るためには、さらなる研究が必要ですが、本研究はTIL療法の臨床応用の拡大に向けた堅実な基盤を提供しました。

研究の成功は、TIL療法が免疫耐性腫瘍に対する潜在的効果を示すだけでなく、将来の探究的臨床試験、特にTIL療法と他の治療法の組み合わせによる更なる治療効果の実現に向けた方向性も提供しました。

研究の意義

本研究は、ICI耐性のmNSCLC患者に対する新たな治療選択肢を提供し、TIL細胞療法がこれらの患者において実行可能かつ効果的であることを証明することにより、今後の治療戦略に新たなアイデアを提供しました。研究はまた、TIL療法の広範な適用性と潜在的な応用価値を強調し、特に腫瘍負荷が高く、PD-L1表現が低く、複雑な遺伝子変異型を持つ患者に対しての価値を示しました。

本研究は、TIL細胞療法の非小細胞肺がんへの応用に関する貴重なデータと経験を提供するのみならず、将来のさまざまな腫瘍治療への新たな方向性と潜在性を提案しました。これにより、癌治療の進展と患者の生存率の向上に重要な意義を持ちます。