NR0B1（DAX1）を含むコピー数変異の表現型の拡大

2024-08-06 Tue
コピー数変異性腺発育不全 NR0B1遺伝子 DAX1 46,XY性発達障害染色体マイクロアレイ分析胎児スクリーニング
本研究は、NR0B1 (DAX1)遺伝子のコピー数変異(CNVs)と46,XY性腺発育不全症との関係を探ることを目的としています。46,XY性腺発育不全症（gonadal dysgenesis, GD）は、性腺が完全に精巣に分化できないことによって引き起こされる性発達障害です。この疾患は、外性器が女性型または両性型の奇形を示すことがあります。以前は、この疾患はX染色体のXp21.2領域にあるNr0b1遺伝子の重複と関連していると考えられていましたが、最近の複雑な構造変異の研究では、Nr0b1遺伝子に直接関与しなくても同様の疾患が発生することが示されました。これは、Xp21.2領域のCNVsが46,XY性腺発育不全症を引き起こすメカニズムがまだ完全には理解されていないことを示しています。
論文の出典この論文はNathalie Veyt、Griet Van Buggenhout、Koen Devriendt、Kris Van Den Bogaert、Nathalie Brisonらによって共同執筆され、ベルギーのUniversity Hospitals Leuven-KU LeuvenのCenter for Human Geneticsに所属しており、2024年1月10日に「European Journal of Human Genetics」にオンライン掲載されました。
研究の詳細ワークフロー本研究は、3つの家系からの症例に対してCNV検出を行い、遺伝学的、分子生物学的分析を以下のような方法で実施しました：
- 家系A：一卵性双胎（MCDA）の女児双子の妊娠中に胎児の遺伝子検査を行いました。一方の胎児にNr0b1遺伝子を含む1.1MbのXp21.2重複が診断され、その重複は生殖に問題のある父親由来でした。
- 家系B：非侵襲的出生前検査（NIPS）でNr0b1重複が発見され、男児胎児の妊娠中にその母親が診断されました。染色体分析により712kbのXp21.2重複が確認され、その重複は母親から遺伝し、最終的に健康な男児が誕生しました。
- 家系C：初回妊娠中のNIPSで28歳の女性が468kbのXp21.2重複を持っていることが発見され、染色体マイクロアレイ解析によりその重複が母親由来であることが確認されました。その後のIVF-PGT妊娠では重複の伝達を避け、健康な男児が誕生しました。
実験解析では、マイクロアレイ解析、遺伝子検査、非侵襲的出生前スクリーニング（NIPS）を組み合わせて、正確な遺伝子コピー数変化を提供しました。使用された機器にはIllumina HiSeq4000またはNovaSeqシステムが含まれ、カスタマイズされたバイオインフォマティクス手法でデータ解析が行われました。
主な結果研究結果は以下の通りです：
1. 家系Aの38歳の父親はNr0b1重複を持っており、その生殖問題はこの重複に起因しています。
2. 家系Bの母親もNr0b1重複を持っており、彼女の2人の健康な男児も同じ遺伝子変異を持っています。
3. 家系Cの母親はNr0b1重複を持っており、この重複は新規の変異でした。
3つの家系すべてにおいて、患児はNr0b1遺伝子重複を持つ健康な男児であり、性腺発育不全の顕著な症状は示していませんでした。これまでに報告されたすべての女性型または両性型外性器奇形の患者とは異なり、これは表現型が正常な男性におけるNr0b1重複の存在を初めて報告したものです。
結論と意義本研究は、Nr0b1遺伝子のコピー数変異に関連する表現型スペクトルを拡大し、臨床医が出生前カウンセリングと意思決定を行う上で重要な参考情報を提供しました。以前はすべてのXp21.2 CNVsが46,XY性腺発育不全症と関連していると考えられていましたが、この研究により、Nr0b1重複が正常な男性にも存在し、潜在的な生殖問題としてのみ現れる可能性があることが初めて確認されました。これはスクリーニングと遺伝カウンセリングに参考情報を提供し、特に健康な女性でこれらの重複が発見される可能性があるため、出生前スクリーニングの背景での必要性を示唆しています。
研究のハイライト初の報告：表現型が正常な3人の男性におけるNr0b1遺伝子重複の存在を初めて報告しました。
表現型スペクトルの拡大：Nr0b1に関連する表現型スペクトルを拡大し、以前は性発達障害の症例でのみ観察されていたことに疑問を投げかけました。
重要な臨床的価値：特に出生前の背景において、カウンセリングと意思決定に大きな意義を持ちます。
さらなる研究の提案将来の研究では、Nr0b1遺伝子の発現制御メカニズムとその性腺発育への具体的な影響を探究することができます。さらに、Nr0b1重複を持つ男性の生殖問題について長期的なフォローアップを行うことで、その潜在的な生殖への影響をさらに評価することができます。
意義と価値この研究は、NR0B1遺伝子と46,XY性腺発育不全症との関連に関する我々の理解を大きく前進させ、健康な背景においてこの遺伝子変異の全く新しい視点を提供し、臨床実践に現実的な指針を提示しました。このような研究は、遺伝子機能と発現制御の理解を助けるだけでなく、遺伝子スクリーニングと遺伝カウンセリングに重要な基盤を提供します。