Kabuki症候群のDNAメチル化分析：系統的KMT2D変異の再分類

背景紹介

Kabuki症候群（KS）は、KMT2D遺伝子のヘテロ接合性不活性化変異または構造的再配列によって引き起こされる稀な多発先天奇形/神経発達障害疾患です。KSはその特徴的な外見により認識可能ですが、臨床的な変異性のため、診断には依然として課題があります。さらに、体細胞モザイク変異もKSで発見されていますが、これらの変異の完全な系統的特徴はまだ十分に確立されていません。

DNAメチル化（DNAm）分析は、KSを含む多くの神経発達障害疾患に関連する遺伝子の変異を分類するためのツールとして成功裏に使用されてきました。本研究では、KS特異的DNAmマーカーを適用して、KMT2D変異を持つ13人の個人を分類し、さまざまな程度のモザイク状態で病原性変異を識別するDNAm分析の能力をテストしました。

論文情報

本研究はMarcello Niceta、Andrea Ciolfiらの専門家チームによって完成されました。研究者たちはイタリアのサクロ・クオーレ・カトリック大学、デンマークのコペンハーゲン大学病院、ローマの小児総合病院などの著名な機関から参加しています。論文は「European Journal of Human Genetics」誌の2024年32巻819-826ページに掲載され、DOIは10.1038/s41431-024-01597-9です。

研究プロセスと結果

研究は異なるステップで進められました。まず、KSに対して最も識別力のあるDNAmマーカーを特定し、別のKS患者群でこれらのマーカーの性能をさらに検証しました。次に、訓練された機械学習モデルを使用して、KS患者と対照群の分類を行いました。

研究では、KMT2D VUSを持つ13人の個人をテストし、3つのVUSがKSの診断と一致することを確認し、同時に10のVUSがKSとの関連性を除外しました。研究はまた、DNAm分析が異なるモザイクレベルの病原性変異を識別できることを示す証拠を提供し、KSモザイクにおいて15%がDNAm分析が診断ツールとして使用できる最低閾値であると決定しました。

研究の意義

本研究の科学的価値と応用価値は主に、KSのより正確な診断方法を提供し、同時に他の神経発達障害疾患のメチル化分析にも参考を提供したことにあります。研究はまた、患者により正確な治療計画を立てるために、臨床実践においてVUSを正しく分類することの重要性を強調しています。

研究のハイライトとユニークさ

本研究のハイライトは、KS特異的DNAmマーカーを使用してVUSを再分類したことで、これはKSの分子診断分野における新たな進展として認められています。さらに、研究はDNAm分析が異なるモザイクレベルの病原性変異を識別する能力を確認しました。この発見は、体細胞モザイク変異の研究と稀少疾患の診断精度向上にとって非常に重要です。

結論

特定のDNAmマーカーを適用することで、我々は症例と対照群を成功裏に区別し、VUSを再分類しました。これはKSおよび他の遺伝性神経発達障害疾患の診断にとって大きな意義があります。研究結果は、DNAm分析がKS診断に高い感度を提供することを示していますが、低比率のモザイク変異の識別には制限がある可能性があります。