一种人类网膜特异性间皮样基质细胞群通过分泌IGFBP2抑制脂肪生成
人类大网膜特异性的类间皮成纤维细胞群通过分泌IGFBP2抑制脂肪生成
背景与研究目的
在肥胖和代谢疾病的日益严重的背景下，脂肪组织的可塑性和异质性成为了研究的热点。脂肪组织的不同部位具有不同的代谢特性，例如皮下脂肪（SC）被认为是代谢健康的，而内脏脂肪（包括大网膜脂肪，OM）则被认为是代谢不健康的。尽管已经有研究揭示了小鼠和人类脂肪组织中的基质血管成分（SVF）细胞的异质性，但对于特定脂肪储存区域中的脂肪干细胞（ASC）和前体细胞（ASPC）的细胞和功能变异性理解仍然不足。
为了填补这一知识空白，瑞士洛桑联邦理工学院的Radiana Ferrero团队对超过30个样本进行了单细胞和批量RNA测序，详细描述了来自四个不同人类脂肪储存区域的基质细胞群体的异质性和功能特性，特别发现了大网膜特异性、高表达IGFBP2的成纤维细胞群体及其抑制脂肪生成的机制。
研究论文的作者和发表来源
这篇论文由Radiana Ferrero、Pernille Yde Rainer、Marie Rumpler等人撰写，他们都来自瑞士洛桑联邦理工学院、瑞士生物信息研究所、洛桑大学医院和日内瓦Concept Clinic。文章发表于2024年7月2日的《Cell Metabolism》，并由Elsevier出版。论文的通讯作者是Bart Deplancke（bart.deplancke@epfl.ch）。
原创研究的详细步骤
实验流程和研究对象
样本采集与初步处理
- 从20个供体的皮下脂肪(SC)、8个供体的肾周脂肪(PR)、19个供体的大网膜脂肪(OM)以及4个供体的系膜脂肪(MC)中分离SVF成分细胞，生成超过30个样本用于后续的单细胞和批量RNA测序分析。
- 对这些样本进行脂肪生成诱导，并在0天和14天的时间点进行脂滴染色和定量，评估各脂肪储存区域的脂肪生成能力。
单细胞RNA测序（scRNA-seq）与数据分析
- 使用3个供体的SC、3个供体的OM、2个供体的MC和3个供体的PR脂肪组织样本，进行单细胞RNA测序，共分析了34,126个细胞。
- 独立分析每个样本的数据，揭示了各个脂肪储存区域内及之间的细胞异质性，并通过多个步骤验证并整合这些数据，发现了至少两类主要的HASPC亚群（HASCS和HPREAS）。
基因表达分析和分选策略开发
- 根据基因表达标记，开发了一种用于分选不同HASPC亚群（包括CD26阳性细胞、双阴性细胞和VAP1阳性细胞）的策略。
- 对排序后的各个细胞亚群进行增殖和脂肪生成能力测试，发现CD26阳性细胞增殖能力高但脂肪生成潜力低，而VAP1阳性细胞则相反。
数据结果
脂肪储存区域的脂肪生成能力
- OM和MC脂肪组织的SVF细胞在脂肪生成诱导下几乎不形成脂滴，而SC和PR脂肪组织则生成显著的脂滴，反映出不同脂肪储存区域在脂肪生成能力上的差异。
- 各脂肪储存区域的SVF细胞表现出不同的基因表达模式，例如，在OM样本中观察到的基因表达模式与炎症响应相关。
细胞亚群的描述
- 在所有分析的脂肪储存区域内，识别出了至少两类主要的HASPC亚群：HASCS和HPREAS。每个亚群显示出特定的基因表达特性和功能特性。
- 发现一个特定于OM并高表达IGFBP2的成纤维细胞群体，这些细胞在体外和体内均显示出抑制脂肪生成的能力。
研究结论、意义和亮点
这项研究为人类脂肪组织的异质性提供了新的见解，揭示了不同脂肪储存区域中特定细胞亚群的独特基因表达和功能特性。主要亮点如下：
OM特异性的抗脂肪生成细胞群
- 识别并功能验证了一个特定于OM的高表达IGFBP2的成纤维细胞群体，这些细胞能通过分泌IGFBP2抑制脂肪干细胞和前体细胞的脂肪生成。
- IGFBP2通过整合素受体信号通路，在脂肪细胞分化过程中发挥关键的抗脂肪生成作用。
细胞异质性感知和功能多样性
- 脂肪储存区域特异性细胞群体间的基因表达差异反映了各区域在生理和病理状态下的不同功能。
- 单细胞RNA测序揭示了至少两类HASPC亚群的存在和它们不同的基因表达特性，进一步证实了脂肪组织的细胞异质性。
潜在的临床应用
- 对OM特异性细胞群体的识别和功能验证为理解内脏脂肪在代谢疾病中的作用提供了重要线索，并可能为开发新的治疗策略提供了新的靶点。
总结
通过对人类四个脂肪储存区域的单细胞和批量RNA测序分析，本文揭示了各区域的脂肪生成能力和细胞异质性，特别是识别了一个特异性于OM并高表达IGFBP2的成纤维细胞群体及其抗脂肪生成的作用机制。这些发现不仅为脂肪组织功能和代谢调控的理解提供了新的见解，也为未来相关临床研究和治疗策略的开发奠定了基础。