自身免疫疾病中HSC衍生巨噬细胞的代谢和表观遗传状态及其对训练性免疫的驱动机制

研究背景

在自体免疫疾病（Autoimmune Diseases, AD）的背景下，研究显示，长期的免疫系统活化和炎症反应不仅影响成熟的免疫细胞，同时也会对造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）产生深远影响。自体免疫疾病患者中，存在大量的激活性髓系细胞，这些细胞通过产生炎症性细胞因子，在没有T细胞受体（TCR）刺激的情况下诱发自体免疫T细胞的活化，从而加剧疾病的病理发展。然而，造血干细胞在此过程中是否也受到影响并在后续免疫反应中扮演关键角色，仍然是一个重要的研究问题。

自体免疫疾病患者中存在的髓系细胞的炎症性状态与“训练性免疫”（Trained Immunity, TI）机制密切相关。训练性免疫是指先天免疫系统对初次病原体暴露后的“记忆”反应，在二次暴露中会表现出增强的免疫反应。这种增强的免疫反应不仅表现为细胞因子的高水平表达，还伴随代谢途径的重塑，特别是糖酵解的增强及相关的三羧酸循环（TCA Cycle）活化，这种代谢活动生成的代谢产物对表观遗传重编程至关重要。然而，训练性免疫是否能在造血干细胞中建立并持续存在，并进一步在后代细胞中体现出类似的增强免疫功能仍需进一步验证。

研究来源

本文由Taylor S. Mills及其团队成员撰写，研究成员主要来自美国University of Colorado Anschutz Medical Campus以及Baylor College of Medicine等多家科研机构。该研究论文发表于2024年11月7日的《Cell Stem Cell》期刊，通讯作者为Eric M. Pietras博士。

研究目的与实验设计

研究目的

本研究旨在探讨长期造血干细胞（HSCslt）是否可以作为自体免疫疾病中的训练性免疫细胞库，从而在疾病过程中发挥持久的免疫调节作用。研究团队使用系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）的小鼠模型，通过多步骤实验设计评估HSCslt衍生的巨噬细胞在训练性免疫中所表现的代谢及表观遗传状态。

实验流程

1. 自体免疫炎症对髓系生成的影响
   研究采用了紫杉烷诱导的小鼠SLE模型，通过分析外周血和骨髓的细胞群来观察慢性自体免疫炎症对髓系细胞生成的影响。结果表明，紫杉烷处理后小鼠外周血中性粒细胞及骨髓髓系细胞显著增加，伴随炎症性髓系生成增加。

2. 髓系祖细胞及HSCs的表观遗传与代谢特征
   研究团队进一步通过RNA测序和染色质开放性测序，分析了自体免疫小鼠的骨髓单核细胞、粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP）、多能造血干细胞等细胞类型的基因表达及表观遗传变化。发现HSCslt在自体免疫炎症环境下激活了特定的防御程序，但其代谢相关基因的染色质可及性显著下降。

3. HSCslt的训练性免疫效应的移植实验
   为验证HSCslt是否可作为训练性免疫的长期储库，研究团队将自体免疫小鼠的HSCslt移植至健康小鼠体内。结果表明，移植的HSCslt能够分化为表现出增强抗菌活性和细胞因子分泌的巨噬细胞，且这一特征在自体免疫炎症条件下仍可持续。

4. 巨噬细胞的代谢状态及其与功能的关系
   研究进一步利用Seahorse分析仪评估了巨噬细胞的代谢特征。与常规训练性免疫中观察到的代谢重编程不同，HSCslt衍生的巨噬细胞尽管表现出增强的训练性免疫特征，但其糖酵解及氧化磷酸化活动较低，说明其代谢和功能已经出现解耦。

5. 染色质可及性及基因表达分析
   研究发现，自体免疫炎症诱导的HSCslt其衍生巨噬细胞在代谢基因的染色质开放性上显著下降。这种表观遗传特征的变化主要集中在糖酵解和mTOR信号通路的核心基因上，表明HSCslt及其衍生细胞在长期免疫记忆状态中选择了低代谢活动的特征。

研究结果与结论

主要研究结果

1. HSCslt作为训练性免疫的持久储库
   实验显示，自体免疫环境下的HSCslt能够分化为具备训练性免疫特征的巨噬细胞，表现出增强的抗菌活性和细胞因子分泌能力。这表明HSCslt可能成为自体免疫疾病中的训练性免疫储库。

2. 代谢与功能的解耦现象
   在训练性免疫状态下，HSCslt衍生的巨噬细胞未表现出传统的高代谢活动，尤其在糖酵解和氧化磷酸化方面相对较低。通过染色质可及性分析，发现这些代谢通路的相关基因在表观遗传水平上受到抑制，表明代谢活动的调节与功能表现出现了明显的解耦现象。

3. 自体免疫炎症环境下的HSCslt选择性维持
   研究认为，这一解耦可能与自体免疫炎症环境下HSCslt的选择性维持机制相关。HSCslt在自体免疫环境中选择了代谢活性低但具备免疫增强特性的亚群，从而在后续免疫反应中发挥持续性作用。

研究结论

研究团队提出，HSCslt在慢性自体免疫炎症环境下不仅可以作为训练性免疫的持久储库，而且其衍生的巨噬细胞表现出功能和代谢的解耦。这一发现挑战了传统的训练性免疫模型，表明训练性免疫的特征可能在不同的细胞来源和环境中表现出不同的代谢表型。特别是对于HSCslt而言，其代谢活动受到抑制，但仍能够维持增强的免疫功能，表明训练性免疫的维持机制比以往认为的更加复杂。

研究意义与价值

1. 拓展了训练性免疫的模型
   本研究揭示了训练性免疫不仅限于髓系前体细胞和成熟细胞，长期造血干细胞同样可以作为训练性免疫的储库，为理解训练性免疫的多样性提供了新的视角。

2. 提示自体免疫疾病中的代谢治疗潜力
   研究显示，HSCslt衍生的巨噬细胞中代谢和功能的解耦现象可能意味着，针对代谢通路的治疗可能在不同来源的训练性免疫细胞中表现出不同的效果。这一发现对未来在自体免疫疾病中的代谢治疗策略提出了新的思路。

3. 揭示自体免疫疾病病理机制的新机制
   HSCslt作为训练性免疫的储库，能够在疾病的缓解和复发过程中不断激活并维持自体免疫反应。这种机制提示HSCslt可能在自体免疫疾病的反复发作中扮演了重要角色，有望成为未来治疗自体免疫疾病的潜在靶点。

研究亮点与创新

1. 创新性地提出HSCslt在训练性免疫中的角色
   本研究首次提出HSCslt在自体免疫疾病中的训练性免疫作用，填补了训练性免疫储库研究中的空白。

2. 代谢与免疫功能的解耦现象
   研究通过表观遗传数据揭示了训练性免疫中的代谢和功能解耦现象，为理解免疫系统的代谢调节机制提供了新的启示。

3. 长期自体免疫炎症环境对HSCs的选择性维持机制
   本研究提出在自体免疫环境下，HSCslt选择性维持低代谢、增强免疫特性的亚群，为自体免疫疾病的病理机制提供了新的解释。

结论

本研究通过对自体免疫疾病模型中的HSCslt及其衍生巨噬细胞的深入分析，揭示了HSCslt作为训练性免疫持久储库的潜力，以及其衍生细胞在代谢和功能上的解耦现象。这一研究不仅深化了对训练性免疫机制的理解，也为自体免疫疾病的代谢治疗提供了重要的理论依据。未来的研究将进一步探索其他疾病背景下的训练性免疫是否存在类似的解耦现象，尤其是在HSCslt中的分子调控机制，从而为自体免疫疾病和其他慢性炎症性疾病的干预提供新的思路。